Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 8

Jednakże, wstępnie zdefiniowane analizy podgrup dla czynników, które były związane ze zwiększonym ryzykiem paradoksalnego IRIS (mała liczba CD4 +, niska komórkowa CSF i wysokie obciążenie grzybem CSF18, 20) nie wykazały korzystnego wpływu deksametazonu. Nie jest jasne, dlaczego deksametazon był szkodliwy. Wybraliśmy schemat podawania, który jest rutynowo stosowany u pacjentów z podobną immunosupresją, zakażonych wirusem HIV i gruźliczym zapaleniem opon mózgowych w Wietnamie. U pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowych ten schemat podawania wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych niż u pacjentów otrzymujących placebo. [22, 22] W naszym badaniu grupa deksametazonu charakteryzowała się wolniejszym spadkiem liczby cryptococcus w CSF niż placebo. grupy, a wolniejsze tempo spadku było związane z gorszymi wynikami.23 Zwiększone poziomy prozapalnych cytokin na początku były związane z szybszym klirensem kryptokoków CSF i lepszym przeżyciem. Można się spodziewać, że poziom cytokin będzie osłabiony przez deksametazon.24-26 Jednak w badaniu deksametazonem z udziałem pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowych nie stwierdzono wpływu na poziomy cytokin.27 W naszym badaniu zwiększone ryzyko innych ostrych zakażeń w grupa deksametazonu mogła przyczynić się do zaobserwowanej szkody.

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 7

Szacowana zmiana wynosiła -9,2 cm CSF (95% CI, -11,9 do -6,5) w grupie deksametazonu i -3,2 cm CSF (95% CI, -5,8 do -0,5) w grupie placebo (P <0,001) (Tabela 2). Analizy podgrup
Wstępnie przeanalizowane analizy podgrup nie wykazały znaczących różnic między grupami w 10-tygodniowej śmiertelności w żadnej z podgrup – tych określonych według kontynentu, kraju, płci, wyjściowego wyniku w skali Glasgow, stanu antyretrowirusowego, wieku, obciążenia grzybami, CD4 + liczyć, początkowe ciśnienie otwarcia CSF i liczbę białych krwinek CSF. Nie stwierdzono dowodów na niejednorodność efektu (sekcja 9 w dodatkowym dodatku).
Dyskusja
Postanowiliśmy sprawdzić, czy wspomagające leczenie deksametazonem, zapoczątkowane w momencie rozpoznania, byłoby korzystne dla wszystkich pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych związanym z HIV. Znaleźliśmy przekonujące dowody na to, że przy dawce i schemacie stosowanym w badaniu takie stosowanie było szkodliwe, ze znacznie zwiększonym stopniem niepełnosprawności i nadmiernymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym epizodami zakaźnymi oraz zaburzeniami czynności nerek, przewodu pokarmowego i serca. Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na spójne dowody szkody w kilku wynikach. W związku z tym badanie nie miało statystycznej mocy, aby wykazać wpływ deksametazonu na pierwotny wynik śmiertelności po 10 tygodniach.

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 6

Szare linie oznaczają dane dla poszczególnych pacjentów, a linia ciągła pokazuje wygładzanie wykresu rozrzutu w oparciu o regresję lokalną. Spadek liczby grzybów w PMR, mierzony w jednostkach tworzących kolonie (CFU) na mililitr, podczas pierwszych 14 dni był znacznie wolniejszy u pacjentów z grupą otrzymującą deksametazon niż u pacjentów w grupie placebo. Deksametazon był związany ze znacznie wolniejszymi spadkami liczby kryptokokowych jednostek tworzących kolonie w CSF niż w grupie placebo podczas pierwszych 2 tygodni leczenia (ryc. 3). Szybkość spadania na dzień wynosiła -0,21 log10 jednostek tworzących kolonie na mililitr (95% CI, -0,24 do -0,19) w grupie deksametazonu wobec -0,31 log10 jednostek tworzących kolonie na mililitr (95% CI, -0,34 to – 0,28) w grupie placebo (p <0,001) (tabela 2). Liczba pacjentów z nawrotem była podobna w obu grupach (5 w grupie otrzymującej deksametazon i 7 w grupie placebo). Szczegółową definicję nawrotu przedstawiono w Rozdziale 7 Dodatku Uzupełniającego.

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 5

Po 10 tygodniach (odcięcie pierwotnego wyniku) zmarło 106 z 224 pacjentów (47%) w grupie otrzymującej deksametazon i 93 z 226 (41%) w grupie placebo. Po 6 miesiącach oszacowane ryzyko zgonu wyniosło odpowiednio 57% i 49%. Kluczowe wyniki badań podsumowano w Tabeli 2. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia do 6 miesięcy dla całej badanej populacji i według kontynentu pokazano na rycinie 2. Przez 10 tygodni (czas odcięcia dla pierwotnego wyniku), 106 224 pacjentów (47%) w grupie otrzymującej deksametazon i 93 z 226 (41%) w grupie placebo zmarło. Analiza zamiaru leczenia nie wykazała znaczącej różnicy między grupami przeżycia po 10 tygodniach (współczynnik ryzyka zgonu w grupie otrzymującej deksametazon, 1,11, przedział ufności 95% [CI], 0,84 do 1,47, P = 0,45). Jednak testy nieproporcjonalnych zagrożeń były bardzo znaczące, co sugerowało, że wpływ deksametazonu zmieniał się w czasie.