Brodalumab, przeciwciało przeciwko receptorowi interleukiny 17 do łuszczycy AD 5

Drugi pacjent ponownie uruchomił badany lek w 41 dniu po normalizacji bezwzględnej liczby neutrofilów, a neutropenia bezobjawowa stopnia 3 rozwinęła się ponownie 12 dni później (dzień badania 53). Badany lek przerwano, a bezwzględna liczba neutrofilów pacjenta znormalizowała 17 dni później (dzień 70). Skumulowana częstość występowania przeciwciał wiążących się z brodalumabem (w próbkach uzyskanych na początku badania oraz w 4, 16 i 22 tygodniu) była podobna we wszystkich grupach z brodalumabem: 7,9%, 7,7%, 5,0% i 9,8% w 70 mg, 140 -mg, 210 mg i 280 mg, odpowiednio. Jednakże nie wykryto przeciwciał neutralizujących w teście biologicznym.
Dyskusja
Zwiększone zrozumienie immunopatogenezy łuszczycy doprowadziło do opracowania wielu leków biologicznych atakujących określone cząsteczki, które są niezbędne do rozwoju płytek łuszczycowych.27 Nadprodukcja interleukin 17A, 17F i 17A / F indukuje ekspresję prozapalnych cytokin z patologicznymi konsekwencjami , w tym proliferacja keratynocytów i zapalenie komórek nabłonkowych w łuszczycy. Terapie ukierunkowane na tę drogę, w tym interleukina 17 i interleukina 17R, są obecnie badane w leczeniu stanów zapalnych, takich jak łuszczyca i reumatoidalne zapalenie stawów. 19, 28-30 Brodalumab, który jest skierowany przeciwko interleukinie 17RA, blokuje sygnalizację interleukin 17A i 17F i heterodimer interleukiny 17A / F, z których wszystkie odgrywają rolę w zapaleniu łuszczycy.
Wyniki tego badania potwierdzają, że interleukina 17RA jest realnym celem w leczeniu łuszczycy. Pacjenci z grupami otrzymującymi 140 mg i 210 mg brodalumabu mieli średnią poprawę wyniku PASI o około 85% w 12. tygodniu. Brodalumab, w porównaniu z placebo, wiązał się z korzyścią w stosunku do wyników 50%, 75 %, 90% i 100% poprawa wyniku PASI; zakres dotkniętych powierzchni ciała; ocena globalnej oceny statycznego lekarza; wynik na DLQI; i pomiary biomarkerów skóry. W 11 z 12 próbek biopsyjnych od pacjentów z trzech grup brodalumabu o wyższej dawce, histologiczne i diagnostyczne cechy łuszczycy, w tym nacieki komórek T i nadpobudliwe wyrażanie K16, nie były już widoczne. Odkrycie to wskazuje na odwrócenie regeneracyjnego naskórkowego dojrzewania, które jest podstawową patologiczną cechą łuszczycy, która powoduje rozrost naskórka i nieprawidłowe różnicowanie, ze skalą i grubością jako klinicznymi korelatami. Chociaż pacjenci we wszystkich grupach otrzymujących brodalumab wykazywali znaczną poprawę skuteczności w porównaniu z pacjentami z grupy placebo, wyniki skuteczności były ogólnie lepsze dla pacjentów z grup z wyższą dawką niż dla osób z grupy 70 mg, co sugeruje, że istnieje efekt dawka-odpowiedź.
Ogólnie zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupach otrzymujących brodalumab niż w grupie placebo. Dwa przypadki neutropenii bezobjawowej stopnia 3 (jedno z nich było poważnym zdarzeniem niepożądanym) odnotowano w grupie otrzymującej 210 mg brodalumabu. Neutropenię i leukopenię obserwowano podczas leczenia innymi lekami biologicznymi skierowanymi przeciw interleukinie 17 (przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukinie-17A) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.28 Dokładny mechanizm neutropenii nie jest znany; jednak w modelach zwierzęcych interleukina 17 bierze udział w homeostazie neutrofili przez czynnik stymulujący kolonię granulocytów, a myszy z niedoborem interleukiny-17R mają niższe poziomy neutrofilów niż myszy typu dzikiego.31,32 Ta próba nie była wystarczająco duża lub o czasie wystarczającym do oceny ryzyka infekcji lub zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupach otrzymujących brodalumab w porównaniu z grupą placebo.
Podsumowując, w tym badaniu fazy drugiej brodalumab wykazał wysoki poziom skuteczności u pacjentów z łuszczycą zwykłą o ciężkim przebiegu, z szybkim początkiem działania. Wyniki te potwierdzają również istotną rolę interleukiny-17RA w patogenezie łuszczycy.
[przypisy: stomatologia katowice, implanty zębów Kraków, acetazolamid ]