Kontrola glikemii u pacjentów z insulinoburczem leczonych ewerolimusem

Postępowanie w przypadku opornej hipoglikemii z powodu złośliwego insulinoma jest trudne. Obecnie dostępne terapie obejmują modyfikację diety, diazoksyd i, u pacjentów z chorobą oporną, stosowanie dożylnej infuzji dekstrozy lub żywienia dojelitowego. Pacjenci z zaawansowanymi, nieresekcyjnymi insulinoma często mają przedłużone hospitalizacje i mogą mieć śmiertelne powikłania związane z tą chorobą.
Ssakalnym celem rapamycyny (mTOR) jest serynowo-treoninowa kinaza białkowa, która bierze udział w komórkowej odpowiedzi na substancje odżywcze i sygnalizację czynnika wzrostu; mTOR działa za 3-kinazą fosfatydyloinozytolu i AKT (znaną również jako kinaza białkowa B) i jest nieprawidłowo aktywowany w wielu nowotworach. Inhibitory mTOR są coraz częściej uznawane za ważną nową klasę środków do stosowania w onkologii. Everolimus, analog rapamycyny, jest nowym doustnym inhibitorem mTOR. W ostatnich badaniach ewerolimus wiązał się z regresją guzów neuroendokrynnych.1
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów, wcześniejsza terapia i odpowiedź na ewerolimus. Innym obserwowanym działaniem ewerolimusu w różnych badaniach jest rozwój hiperglikemii. Biorąc pod uwagę wpływ ewerolimusu na wzrost guza i regulację glikemii, ocenialiśmy odpowiedzi kliniczne czterech kolejnych pacjentów z operacyjnym insulinoma, którzy byli leczeni ewerolimusem w naszych instytucjach. W przypadku wszystkich czterech pacjentów nie udało się uzyskać wielu terapii i wszystkie one wymagały agresywnego leczenia hipoglikemii (Tabela 1). Po otrzymaniu ewerolimus wszyscy czterej pacjenci mieli znaczną poprawę kontroli glikemii.
Rycina 1. Rycina 1. Obliczone tomograficzne dowody odpowiedzi guza po terapii ewerolimusem u pacjenta 1. Panel A (strzałka) pokazuje insulinoma w lewym płacie wątroby, mierzący 5 cm maksymalnej średnicy. Osiem miesięcy później, po tym, jak pacjent otrzymał terapię doustnym ewerolimusem, wielkość guza zmniejszyła się do 3 cm, względne zmniejszenie średnicy o 40% (panel B, strzałka).
Kilka mechanizmów może wyjaśniać obserwowane ulepszenia. U dwóch pacjentów wystąpiły objawy radiologiczne regresji nowotworu, co sugeruje, że korzyść kliniczna mogła wynikać z działania przeciwnowotworowego leku (ryc. 1) .1 Poprawa kliniczna dwóch pozostałych pacjentów, u których nie wystąpiła regresja guza, sugeruje, że ewerolimus może mieć bezpośredni wpływ na kontrolę glikemii. Hipotezę tę potwierdza obserwacja, że u jednego pacjenta, który zaprzestał przyjmowania ewerolimusu po wystąpieniu objawów radiologicznych postępu nowotworu, nawrotowa hipoglikemia wystąpiła 2 tygodnie później. Pacjent wznowił leczenie za pomocą inhibitora mTOR i odzyskał kontrolę glikemii.
Dane sugerują, że funkcjonalne receptory insuliny są obecne na komórkach beta i pośredniczą w wytwarzaniu insuliny stymulowanej insuliną i uwalnianiu i że hamowanie mTOR poniżej receptorów insuliny może zmniejszać wytwarzanie i uwalnianie insuliny.2,3 Dane z innych badań wskazują, że hamowanie mTOR może albo tłumić lub zwiększyć produkcję insuliny, w zależności od dawki i schematu.4 Jest również możliwe, że ewerolimus wywołuje obwodową oporność na insulinę. W badaniach z udziałem osób po przeszczepieniu nerki, na przykład, zaobserwowano, że długotrwałe leczenie rapamycyną indukuje oporność na insulinę obwodową, zaburzając aktywację AKT i sygnalizację przez szlak substratu receptora insuliny.5.
Podsumowując, stosowanie ewerolimusa u czterech pacjentów z insulinoma i oporną hipoglikemią było związane z poprawą kontroli glikemii Mechanizmy leżące u podstaw tej obserwacji wydają się uzasadniać dalsze badania.
Matthew H. Kulke, MD
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115
Emily K. Bergsland, MD
University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94115
James C. Yao, MD
University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030
org
Obsługiwany częściowo przez dotacje od Novartis.
Drs. Firma Kulke i Yao otrzymują od Novartis opłaty za wykład i doradztwo; i Drs. Kulke, Bergsland i Yao, otrzymując wsparcie badawcze od Novartis za pośrednictwem odpowiednich instytucji. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Yao JC, Phan AT, Chang DZ i in. Skuteczność LAR001 (ewerolimus) i oktreotydu LAR w zaawansowanych guzach neuroendokrynnych o niskim i pośrednim stopniu zaawansowania: wyniki badania II fazy. J Clin Oncol 2008; 26: 4311-4318
Crossref Web of Science Medline
2. Aspinwall CA, Lakey JR, Kennedy RT. Pobudzone insuliną wydzielanie insuliny w pojedynczych trzustkowych komórkach beta. J Biol Chem 1999; 274: 6360-6365
Crossref Web of Science Medline
3. Leibiger IB, Leibiger B, Moede T, Berggren PO. Egzocytoza insuliny promuje transkrypcję genów insuliny poprzez kinazę receptorową / kinazę PI-3 / kinazę p70 s6 i szlaki kinazy CaM. Mol Celi 1998, 1: 933-938
Crossref Web of Science Medline
4. Fuhrer DK, Kobayashi M, Jiang H. Uwalnianie i hamowanie insuliny przez takrolimus, rapamycynę i cyklosporynę A następuje poprzez regulację wrażliwego na ATP kanału potasowego. Diabetes Obes Metab 2001; 3: 393-402
Crossref Web of Science Medline
5. Di Paolo S, Teutonico A, Leogrande D, Capobianco C, Schena PF. Przewlekłe hamowanie docelowego sygnału sygnalizacyjnego rapamycyny w dół reguluje substraty i 2 receptora insuliny oraz aktywację AKT: skrzyżowanie między rakiem a cukrzycą. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2236-2244
Crossref Web of Science Medline
(100)
[przypisy: stomatologia katowice, Gliwice stomatolog, anatomia palpacyjna ]