Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 7

Częstość występowania nadciśnienia i średnich ciśnień krwi obserwowanych w grupie kontrolnej była bardzo podobna do tych u niewyselekcjonowanych osób z nadwagą lub otyłością, 2 stwierdzenie, które potwierdza nasze stwierdzenie, że osoby z niedoborem MC4R były względnie chronione przed oczekiwanym związkiem między nadwagą a podwyższoną krwią nacisk. Przebadaliśmy syntetycznego agonistę peptydowego, który jest wysoce selektywny wobec MC4R. Lek, agonista MC4R LY2112688, miał zwiększone powinowactwo do MC4R w stosunku do MC1R powyżej 30 i ponad MC3R powyżej 100 razy. Podawanie agonisty MC4R nadwagi lub otyłości ochotnikom dawało klasyczne objawy ziewania, rozciąganie i wzwód prącia związany z aktywacją centralnego MC4R i wyraźnym krótkotrwałym wzrostem ciśnienia krwi, które utrzymywało się przez 7 dni podawania leku. Średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w tych badaniach był ilościowo podobny do różnicy w ciśnieniu krwi pomiędzy osobnikami z niedoborem MC4R a osobnikami kontrolnymi.
Niedobór MC4R (zarówno u dzieci13, jak iu myszy22) wydaje się być związany z hiperinsulinemią w stopniu nieproporcjonalnym do stopnia otyłości, a kilka badań sugeruje hiperinsulinemię jako związek między otyłością a nadciśnieniem.21 Nasze odkrycie, że niedobór MC4R jest związane z obniżonym, a nie zwiększonym ciśnieniem krwi, nie obsługuje takiego połączenia. Ponadto, nie mogliśmy znaleźć żadnej różnicy w miarach wrażliwości na insulinę i tłuszczu śródbłonkowego pomiędzy osobnikami z niedoborem MC4R a osobnikami kontrolnymi. Wreszcie, podawanie agonisty MC4R przez 7 dni nie wpłynęło znacząco na poziomy insuliny na czczo, pomimo znacznego wpływu na ciśnienie krwi.
Centralna kontrola współczulnego układu nerwowego może wyraźnie wpływać na ciśnienie krwi 23, a podawanie agonisty MC4R u myszy wiąże się ze zwiększoną aktywnością współczulnego układu nerwowego.24,25 Rzadkość znalezienia przedmiotów z niedoborem MC4R bez innych współistniejących chorób i złożoność naszego protokołu uniemożliwiła włączenie bezpośrednich elektrofizjologicznych badań aktywności w sympatyczny układzie nerwowym. Jednak środki zastępcze wspierają taki efekt. Chociaż częstość akcji serca podczas snu (przy silnym wpływie nerwu błędnego) była podobna u pacjentów z niedoborem MC4R i osób kontrolnych, wzrost częstości akcji serca po przebudzeniu i podczas procedury hiperinsulinemicznej był istotnie niższy u pacjentów z niedoborem MC4R niż u osób kontrolnych. Również poziomy norepinefryny w moczu były istotnie zmniejszone u pacjentów z niedoborem MC4R. Poziom norepinefryny w moczu jest zwykle uważany za względnie nieoczywistą miarę aktywności w sympatyczny układzie nerwowym i jest przydatny tylko w dużych populacjach, ale uważamy, że jest to tym bardziej uderzające, że zaobserwowaliśmy znaczące różnice we względnie małej liczbie osobników, prawdopodobnie dlatego, że wpływ haploinsuficiency MC4R w tej starannie zdefiniowanej grupie był zarówno istotny, jak i spójny. Ten wzór zaobserwowano u osób z niedawną utratą wagi, u których pobudzenie autonomicznego układu nerwowego było bardziej bezpośrednio oceniane ilościowo26. Wreszcie, bezpośrednie badania aktywności nerwów współczulnych prawdopodobnie nie dostarczyły dodatkowych informacji, ponieważ badania z udziałem zwierząt wykazały, że Wyjście nerwu współczulnego do obszaru nerek może być najbardziej istotne dla kontroli ciśnienia krwi.27,28
Pomimo znacznego wzrostu częstości akcji serca, nie obserwowaliśmy znaczącego wzrostu poziomu noradrenaliny w moczu w badaniu farmakologicznym, chociaż obserwowaliśmy nieistotną tendencję do zwiększenia tego środka. Wyjaśnienie tego braku symetrii w badaniach genetycznych jest niejasne, ale może sugerować, że dostrzegalne skutki tego działania wymagają zmian sygnalizacji przez MC4R o dłuższym czasie trwania lub że wpływ LY2112688 na inne receptory melanokortyny może zmodyfikować obserwowane skutki.
Podsumowując, wykazaliśmy, że centralny melanocortinergiczny ton znacząco wpływa na ciśnienie krwi u ludzi. Zastosowanie terapeutyczne agonisty melanokortyny w powszechnej otyłości u ludzi może być komplikowane przez wzrost ciśnienia krwi, co widać w naszych krótkoterminowych badaniach. Jednak duże znaczenie będą miały efekty podawania agonisty melanokortyny pacjentom z haploinowym niedoborem MC4R. Biorąc pod uwagę wpływ ton MC4R na ciśnienie krwi, dochodzimy do wniosku, że utrwalony wpływ utraty wagi i otyłości na ciśnienie krwi u ludzi może obejmować zmiany w centralnej sygnalizacji w MC4R, w której pośredniczą zmiany w współczulnej aktywności nerwowej.
[podobne: co ile oddawanie krwi, almea cena, ginekolog od ilu lat ]