Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne

Przyrost masy ciała i utrata masy ciała są związane ze zmianami ciśnienia krwi poprzez nieznane mechanizmy. Centralna sygnalizacja melanokortynologiczna jest zaangażowana w kontrolę równowagi energetycznej i ciśnienia krwi u gryzoni, ale nie ma informacji dotyczących takiego związku z ciśnieniem krwi u ludzi. Metody
Ocenialiśmy ciśnienie krwi, częstość akcji serca i katecholaminy w moczu u osób z nadwagą lub otyłością z mutacją powodującą utratę funkcji w MC4R, genie kodującym receptor melanokortyny 4, a także u osób z nadwagą kontrolną. Zbadaliśmy również wpływ agonisty MC4R podawanego przez 7 dni u 28 ochotników z nadwagą lub otyłością.
Wyniki
Częstość występowania nadciśnienia tętniczego była znacznie mniejsza u pacjentów z niedoborem MC4R niż u osób kontrolnych (24% vs. 53%, P = 0,009). Po wykluczeniu osób przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, poziomy ciśnienia krwi były istotnie niższe u pacjentów z niedoborem MC4R niż u osób kontrolnych, ze średnimi (. SE) skurczowymi ciśnieniami krwi wynoszącymi odpowiednio 123 . 14 mm Hg i 131 . 12 mm Hg ( P = 0,02) i średnie rozkurczowe ciśnienie krwi odpowiednio 73 . 10 mm Hg i 79 . 7 mm Hg (P = 0,03). W porównaniu z grupą kontrolną, osoby z niedoborem MC4R miały niższy wzrost częstości akcji serca po przebudzeniu (P = 0,007), mniejszą częstość akcji serca podczas hiperinsulinemii euglicemicznej (P <0,001) i niższe 24 godzinne wydalanie noradrenaliny z moczem (P = 0,04 ). Maksymalna tolerowana dawka dobowa wynosząca 1,0 mg agonisty MC4R doprowadziła do znacznego wzrostu wartości 9,3 . 1,9 mm Hg w skurczowym ciśnieniu krwi i 6,6 . 1,1 mm Hg w rozkurczowym ciśnieniu krwi (p <0,001 dla obu porównań) po 24 godzinach. w porównaniu z placebo. Różnic w ciśnieniu krwi nie tłumaczyły zmiany poziomów insuliny; nie wystąpiły żadne znaczące zdarzenia niepożądane.
Wnioski
Wyniki naszych badań genetycznych i farmakologicznych sugerują sygnalizację melanokortynologiczną w zakresie kontroli ciśnienia krwi przez mechanizm niezależny od insuliny.
Wprowadzenie
Badania epidemiologiczne i fizjologiczne konsekwentnie wykazały, że otyłość jest główną przyczyną nadciśnienia.1,2 Badania nad gryzoniami z otyłością wywołaną dietą sugerują, że zwiększona aktywacja współczulnego układu nerwowego jest ważnym mediatorem nadciśnienia indukowanego otyłością: alfa- i beta antagoniści receptora adrenergicznego i odnerwienie nerkowe znacząco osłabiają wzrost ciśnienia tętniczego związany ze wzrostem masy ciała.3-5 Jednakże, mechanizmy fizjologiczne łączące rozwój otyłości i nadciśnienia są niejasne.
Podwzgórze szlaku leptyna-melanokortyna jest krytycznie zaangażowany w kontrolę bilansu energetycznego, a genetyczne zaburzenie cząsteczek w tym szlaku prowadzi do poważnej otyłości u gryzoni i ludzi.6 Kluczowym elementem tej ścieżki jest układ melanokortynowy, który zawiera reagent na leptynę. neurony wykazujące ekspresję neuropeptydu Y i białka spokrewnionego z agouti oraz te, które wyrażają proopiomelanokortynę, która jest cięta w celu wytworzenia hormonów stymulujących melanocyty (MSH) (alfa-, beta- i gamma-MSH) .7 Cele leżące w dół tych neuronów wyrażają melanokortynę 3 receptor (MC3R) i receptor melanokortyny 4 (MC4R). Melanokortyny są agonistami MC3R i MC4R, podczas gdy białko związane z agouti jest antagonistą o wysokim powinowactwie.
Badania na gryzoniach sugerują, że układ melanokortyny jest ważny w regulacji sercowo-naczyniowej9. Ostre, centralne podawanie alfa-MSH zwiększa średnie ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca.10 Badania farmakologiczne wskazują, że ten efekt można przypisać aktywacji układu współczulnego. 11. Przewlekłe działanie farmakologiczne blokada MC3R i MC4R powoduje zwiększenie masy ciała i zmniejszenie częstości pracy serca, ale nie zwiększa ciśnienia tętniczego.12 Te działania presoryczne i depresyjne są mediowane głównie przez przekazywanie sygnałów przez szlaki neuronowe wyrażające MC4R, ponieważ myszy Mc4r-null utrzymują normalne ciśnienie krwi pomimo oznaczył otyłość i nie reaguje na działania presostatyczne centralnej administracji alfa-MSH.10
Niedobór MC4R jest najczęstszą postacią wrodzonej otyłości u ludzi, z częstością występowania mutacji około 6% u osób z ciężką otyłością o wczesnym początku, 13 2,5% u niewyselekcjonowanych otyłych osób dorosłych, 14,15 i 0,1% w populacyjnym badaniu niewyselekcjonowani pacjenci.16 Wcześniej opisywaliśmy kliniczne cechy ludzkiego niedoboru MC4R.13 Wiele z tych fenotypów jest ściśle replikowanych u myszy z niedoborem Mc4r, co sugeruje, że jest to doskonały model dla ludzkiej choroby17.
Aby zbadać wpływ utraty funkcji szlaku melanokortyny na ciśnienie krwi u ludzi, badaliśmy osoby dorosłe, które były heterozygotyczne pod względem całkowitej mutacji powodującej utratę funkcji w MC4R (tj. W przypadku haploinsuficiency) oraz u osób z nadwagą lub otyłością, u których nie wystąpiły mieć mutacje MC4R
[hasła pokrewne: klinika stomatologiczna warszawa, stomatolog olsztyn, stomatolog zielona góra ]