Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych związane z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) powoduje ponad 600 000 zgonów rocznie na całym świecie. Leczenie zmieniło się niewiele od 20 lat, a nie ma żadnych nowych leków przeciwkryptokokowych. Zastosowanie adiuwantowych glukokortykoidów zmniejsza śmiertelność wśród pacjentów z innymi postaciami zapalenia opon mózgowych w niektórych populacjach, ale ich stosowanie nie jest badane u pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych. Metody
W tej podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo próbie zrekrutowaliśmy dorosłych pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych związanym z HIV w Wietnamie, Tajlandii, Indonezji, Laosie, Ugandzie i Malawi. Wszyscy pacjenci otrzymywali deksametazon lub placebo przez 6 tygodni, a także skojarzone leczenie przeciwgrzybicze z amfoterycyną B i flukonazolem.
Wyniki
Badanie zostało przerwane ze względów bezpieczeństwa po przyjęciu 451 pacjentów. Śmiertelność wynosiła 47% w grupie otrzymującej deksametazon i 41% w grupie placebo przez 10 tygodni (współczynnik ryzyka w grupie otrzymującej deksametazon, 1,11, przedział ufności 95% [CI], 0,84 do 1,47, P = 0,45) i 57% i 49% odpowiednio o 6 miesięcy (współczynnik ryzyka, 1,18, 95% CI, 0,91 do 1,53, P = 0,20). Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 9

Sullivan i in. zgłaszali oznaki i oznaki ostrej infekcji wśród niezgodnych par, które prospektywnie obserwowano co 3 miesiące i stwierdzili, że większość pacjentów z incydentem zakażenia HIV-1 nie mogła przypomnieć sobie choroby i nie objęła opieki medycznej.21 Zatem systematyczna identyfikacja ostrego HIV -1 infekcja może być trudna i prawdopodobnie będzie wymagać testów kwasu nukleinowego z szybkim przeglądem i częstą oceną grup wysokiego ryzyka, a nie prezentacją kliniczną w warunkach opieki zdrowotnej. Udział ostrej infekcji HIV-1 w transmisji HIV-1 może być znaczny.5-7,37,38 Przypuszczalnie dużym obciążeniem wirusowym jest część, ale biologiczna charakterystyka przenoszonych wirusów założycielskich, jednorodność sekwencji wirusowej podczas ostrego Zakażenie HIV-1 oraz niekompletna lub niedojrzała odpowiedź immunologiczna gospodarza może powodować skazę transmisyjną. HIV-1 może ewoluować w celu utrzymania wydajnej replikacji w gospodarzu i utraty właściwości, które są korzystne dla transmisji. Ostatnie dane pokazują, że wirusy przenoszące są jakościowo różne od tych, które pojawiają się pod wpływem odporności immunologicznej gospodarza39. Wirusowe RNA jest dominującym czynnikiem ryzyka transmisji w różnych grupach pacjentów (np. Wśród niemowląt, które mogą ulec zakażeniu w wyniku transmisji okołoporodowej i wśród osób heteroseksualnych), a jeśli wysoki poziom wirusowego RNA w ostrym zakażeniu HIV-1 jest główną zmienną przyczyniającą się do zwiększonej infekcyjności we wczesnym i ostrym zakażeniu HIV-1, czas trwania tego ryzyka wydaje się być krótki, ponieważ osiąga się wartość punktową RNA dla obciążenia wirusowego. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 9”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 8

Wzrost, szczyt i spadek wiremii w ostrej infekcji określono precyzyjnie i z wysoką częstotliwością wśród obserwowanych przypadków zakażenia HIV-1. Te zmienne były istotnie związane z punktem nastawienia obciążenia wirusem; stowarzyszenie to podkreśliło kluczową rolę najwcześniejszych interakcji między żywicielem a wirusem w określaniu długotrwałego przebiegu choroby. Nasze badanie wykazało, że wartość zadana RNA wirusa obciążenia została ustalona w ciągu 42 dni po wykrywalnej wiremii, była stała w okresie obserwacji i była związana z wczesnym wynikiem klinicznym, mierzonym liczbą komórek T CD4 + 12 miesięcy po zakażeniu i liczba limfocytów T CD4 + poniżej 350 komórek na milimetr sześcienny. Podana tu szczytowa wiremia była wyższa (mediana, log10 6,7, zakres, log10 4,5 do 8,5) niż to, co jest często zgłaszane, 24-28 prawdopodobnie ze względu na częstotliwość oceny. Chociaż szczytowa wiremia była prawie równoważna w Afryce Wschodniej i Tajlandii, to była znacząca różnica 0,8 log10 kopii na mililitr w punkcie ustawienia RNA wirusa ładowania. Odnotowano różnice w wartościach docelowych RNA związanych z wiremią w zależności od płci; ustalone punkty u mężczyzn są zwykle w przybliżeniu trzy razy wyższe od ustalonych punktów u kobiet, które mają infekcje tego samego podtypu wirusa.29 Z powodu wielu zmiennych zakłócających, w tym czynników genetycznych gospodarza, podtypu wirusa, choroby endemicznej i cech ryzyka, wyjaśnienie mechanistyczne ponieważ regionalna zmienność wirusowego punktu nastawy pozostaje niezdefiniowana.
Badanie to wykazało zmiany fenotypu komórkowego przed iw trakcie szczytowej wiremii. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 8”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 7

Największą liczbę objawów odnotowano na wizycie studyjnej przed szczytowym poziomem wirusowego RNA (mediana, 1, zakres, od 0 do 15) i zgłoszono przy medianie dwóch wizyt (Figura 5A). Obserwowane objawy podczas badania fizycznego osiągnęły szczyt podczas wizyty przed szczytową wiremią (mediana, 1, zakres, 0 do 3) i zostały zarejestrowane przez średni czas trwania trzech wizyt (Figura 5B). Mapy gorąca wymieniające objawy lub objawy każdego ochotnika podczas każdej wizyty pokazują, że większość ustaleń pojawiła się przed i w szczytowej wiremii, ale szybko ustąpiła (Ryc. S4A i S4B w Dodatku Uzupełniającym). Chociaż gorączka była najczęstszym zgłoszonym objawem, tylko u sześciu ochotników stwierdzono gorączkę podczas badania fizykalnego. Powiększenie węzłów chłonnych było częstsze wśród uczestników w Tajlandii niż wśród mieszkańców Afryki Wschodniej (p <0,001) (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Wielkość powiększenia węzłów chłonnych była minimalna; maksymalna średnica węzła chłonnego była większa niż 2 cm tylko u pięciu ochotników. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 7”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 7

Szacowana zmiana wynosiła -9,2 cm CSF (95% CI, -11,9 do -6,5) w grupie deksametazonu i -3,2 cm CSF (95% CI, -5,8 do -0,5) w grupie placebo (P <0,001) (Tabela 2). Analizy podgrup
Wstępnie przeanalizowane analizy podgrup nie wykazały znaczących różnic między grupami w 10-tygodniowej śmiertelności w żadnej z podgrup – tych określonych według kontynentu, kraju, płci, wyjściowego wyniku w skali Glasgow, stanu antyretrowirusowego, wieku, obciążenia grzybami, CD4 + liczyć, początkowe ciśnienie otwarcia CSF i liczbę białych krwinek CSF. Nie stwierdzono dowodów na niejednorodność efektu (sekcja 9 w dodatkowym dodatku).
Dyskusja
Postanowiliśmy sprawdzić, czy wspomagające leczenie deksametazonem, zapoczątkowane w momencie rozpoznania, byłoby korzystne dla wszystkich pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych związanym z HIV. Znaleźliśmy przekonujące dowody na to, że przy dawce i schemacie stosowanym w badaniu takie stosowanie było szkodliwe, ze znacznie zwiększonym stopniem niepełnosprawności i nadmiernymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym epizodami zakaźnymi oraz zaburzeniami czynności nerek, przewodu pokarmowego i serca. Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na spójne dowody szkody w kilku wynikach. W związku z tym badanie nie miało statystycznej mocy, aby wykazać wpływ deksametazonu na pierwotny wynik śmiertelności po 10 tygodniach. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 7”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 6

Szare linie oznaczają dane dla poszczególnych pacjentów, a linia ciągła pokazuje wygładzanie wykresu rozrzutu w oparciu o regresję lokalną. Spadek liczby grzybów w PMR, mierzony w jednostkach tworzących kolonie (CFU) na mililitr, podczas pierwszych 14 dni był znacznie wolniejszy u pacjentów z grupą otrzymującą deksametazon niż u pacjentów w grupie placebo. Deksametazon był związany ze znacznie wolniejszymi spadkami liczby kryptokokowych jednostek tworzących kolonie w CSF niż w grupie placebo podczas pierwszych 2 tygodni leczenia (ryc. 3). Szybkość spadania na dzień wynosiła -0,21 log10 jednostek tworzących kolonie na mililitr (95% CI, -0,24 do -0,19) w grupie deksametazonu wobec -0,31 log10 jednostek tworzących kolonie na mililitr (95% CI, -0,34 to – 0,28) w grupie placebo (p <0,001) (tabela 2). Liczba pacjentów z nawrotem była podobna w obu grupach (5 w grupie otrzymującej deksametazon i 7 w grupie placebo). Szczegółową definicję nawrotu przedstawiono w Rozdziale 7 Dodatku Uzupełniającego. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 6”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 5

Po 10 tygodniach (odcięcie pierwotnego wyniku) zmarło 106 z 224 pacjentów (47%) w grupie otrzymującej deksametazon i 93 z 226 (41%) w grupie placebo. Po 6 miesiącach oszacowane ryzyko zgonu wyniosło odpowiednio 57% i 49%. Kluczowe wyniki badań podsumowano w Tabeli 2. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia do 6 miesięcy dla całej badanej populacji i według kontynentu pokazano na rycinie 2. Przez 10 tygodni (czas odcięcia dla pierwotnego wyniku), 106 224 pacjentów (47%) w grupie otrzymującej deksametazon i 93 z 226 (41%) w grupie placebo zmarło. Analiza zamiaru leczenia nie wykazała znaczącej różnicy między grupami przeżycia po 10 tygodniach (współczynnik ryzyka zgonu w grupie otrzymującej deksametazon, 1,11, przedział ufności 95% [CI], 0,84 do 1,47, P = 0,45). Jednak testy nieproporcjonalnych zagrożeń były bardzo znaczące, co sugerowało, że wpływ deksametazonu zmieniał się w czasie. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 5”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV czesc 4

Zliczone w log10 podłużne ilościowe pomiary liczebności grzybów modelowano za pomocą liniowego modelu mieszanych efektów, który traktował niewykrywalne wyniki jako lewostronne. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania R, wersja 3.1.2.17 Wyniki
Zawieszenie próbne
Rekrutacja rozpoczęła się w lutym 2013 r. W sierpniu 2014 r. Komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo zalecił przerwanie badania, decyzję opartą na ocenie klinicznej, że deksametazon wyrządził szkody w kluczowych wynikach, w tym w usuwaniu grzybów, zdarzeniach niepożądanych i wynikach z niepełnosprawności , a nie na podstawie wcześniej wyznaczonej granicy zatrzymania, która została przekroczona w odniesieniu do pierwotnego wyniku. Natychmiast zawiesiliśmy rekrutację, a proces został formalnie wstrzymany we wrześniu 2014 r. Wszyscy pacjenci ukończyli 6-miesięczną obserwację zgodnie z planem.
Rysunek 1. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV czesc 4”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV cd

Protokół początkowo zalecał rozpoczęcie leczenia przeciwretrowirusowego w 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia przeciwgrzybiczego; zalecenie to zostało zaktualizowane do 5 tygodni po rozpoczęciu leczenia przeciwgrzybiczego po opublikowaniu wyników próby Cryptococcal Optimal ART (terapia antyretrowirusowa) (COAT). 15 Wszyscy pacjenci otrzymywali codzienną profilaktykę pneumocystyczną przy użyciu trimetoprimu-sulfametoksazolu. Ocena wyników
Pierwszorzędowym rezultatem było przeżycie do 10 tygodni po randomizacji. Drugorzędnymi wynikami były przeżycie do 6 miesięcy; poziom niepełnosprawności po 10 tygodniach i 6 miesiącach, z wynikiem zaklasyfikowanym jako dobry, średniozaawansowany, ubogi lub śmierć6 (patrz sekcja 3 w dodatkowym dodatku); ostrość wzroku po 10 tygodniach; szybkość spadku liczby kryptokoków w CSF; i zmiana ciśnienia otwarcia podczas pierwszych 2 tygodni. Porównaliśmy częstość występowania nowych zdarzeń neurologicznych, nowych objawów zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), zespołu zapalnego rekonstrukcji immunologicznej (IRIS) i wszelkich innych niepożądanych zdarzeń stopnia 3. lub 4. w dwóch grupach badawczych. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV cd”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 8

Jednakże, wstępnie zdefiniowane analizy podgrup dla czynników, które były związane ze zwiększonym ryzykiem paradoksalnego IRIS (mała liczba CD4 +, niska komórkowa CSF i wysokie obciążenie grzybem CSF18, 20) nie wykazały korzystnego wpływu deksametazonu. Nie jest jasne, dlaczego deksametazon był szkodliwy. Wybraliśmy schemat podawania, który jest rutynowo stosowany u pacjentów z podobną immunosupresją, zakażonych wirusem HIV i gruźliczym zapaleniem opon mózgowych w Wietnamie. U pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowych ten schemat podawania wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych niż u pacjentów otrzymujących placebo. [22, 22] W naszym badaniu grupa deksametazonu charakteryzowała się wolniejszym spadkiem liczby cryptococcus w CSF niż placebo. grupy, a wolniejsze tempo spadku było związane z gorszymi wynikami.23 Zwiększone poziomy prozapalnych cytokin na początku były związane z szybszym klirensem kryptokoków CSF i lepszym przeżyciem. Można się spodziewać, że poziom cytokin będzie osłabiony przez deksametazon.24-26 Jednak w badaniu deksametazonem z udziałem pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowych nie stwierdzono wpływu na poziomy cytokin.27 W naszym badaniu zwiększone ryzyko innych ostrych zakażeń w grupa deksametazonu mogła przyczynić się do zaobserwowanej szkody. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 8”