Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad 6

Panel E pokazuje czarne zabarwienie przez nuklearne oznakowanie końcowe in situ w osteoklastach od pacjenta, który otrzymał 10 mg alendronianu dziennie przez 3 lata. Obecne są również morfologiczne zmiany apoptozy, w tym kondensacja jądrowa, fragmentacja i pofalowanie obwodowe. Panel F pokazuje osteoklast kontrolny bez barwienia od znakowania końca in situ od pacjenta z osteodystrofią nerek. Całkowita liczba osteoklastów na milimetr obwodu gąbczastego u pacjentów otrzymujących alendronian w dawce mg lub 5 mg na dobę nie różniła się istotnie od tej u pacjentów otrzymujących placebo. Jednak całkowita liczba osteoklastów była wyższa o czynnik 2,6 w grupie otrzymującej 10 mg alendronianu na dzień przez 3 lata niż w grupie placebo (P <0,01) (Figura 2A). Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad 6”

Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad 5

Jednak w grupie otrzymującej alendronian w dawce 20 mg na dobę przez 2 lata, a następnie placebo przez rok, szybkość tworzenia kości nie różniła się istotnie od tej w grupie otrzymującej placebo, wynik wskazujący, że efekt anty-modelowania leku został odwrócony rok po zaprzestaniu leczenia. Takie odwrócenie zostało zasugerowane przez wyniki pierwotnego 3-letniego badania alendronianu, 3, które wykazało większą długość mineralizującej powierzchni w grupie otrzymującej alendronian w dawce 20 mg na dzień przez 2 lata, a następnie placebo na rok, niż w innych grupach alendronowych. Zmniejszenie tworzenia się kości było w całości spowodowane zmniejszeniem obwodu znaczonego tetracykliną, a nie zmniejszeniem odległości między podwójnymi znacznikami tetracyklinowymi – wyrażeniem mineralnej stopy przyjmowania (Tabela 1). Funkcje histomorfometryczne błoniastych osteoklastów
Rycina 2. Ryciny 2. Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad 5”

Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami czesc 4

Osteoklasty pacjentów w grupie placebo miały mniej niż trzy z tych cech, ale nierzadko wykazywały niewielki stopień oderwania lub pyknozy jądrowej. Osteoklasty zostały następnie sklasyfikowane zgodnie z liczbą profili jądrowych, które można policzyć w sekcjach o grubości 5 .m; te sekcje zawierały tylko niewielką część olbrzymich osteoklastów, które miały grubość 80 .m do ponad 100 .m. Normalny osteoklast pokazano na rycinie 1. Pomiar apoptozy w sekcjach kości niezwiązanych
Apoptozę osteoklastów wykrywano w dodatkowych odcinkach pobranych z bloków przez znakowanie końcowe in situ za pomocą zestawu do fragmentacji DNA Fragen Klenowa (Oncogene Research Products), jak opisano wcześniej.22 Osteoklasty dodatnie pod kątem znakowania końcowego in situ również miały zmiany morfologiczne w tym dyskretnie skondensowana chromatyna, fragmentacja jądra, obwodowe jądro atomowe i kurczenie się komórek. Aby zliczyć się jako apoptotyczny, osteoklast musiał być barwiony przez znakowanie końcowe in situ i mieć co najmniej trzy z czterech kryteriów morfologicznych. Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami czesc 4”

Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami cd

Każda próbka została zakodowana w taki sposób, że czytelnik nie był świadomy przydzielenia grupy badanej pacjentowi. Stwierdzono już, że w grupie alendronianowej w porównaniu z grupą placebo stwierdzono prawidłową grubość osteoidu i zmniejszoną powierzchnię mineralizacyjną (długość kości gąbczastej znakowanej podwójnie tetracykliną i połowę długości kości gąbczastej znakowanej pojedynczą tetracykliną). 3 Zgodnie z naszą wiedzą nie odnotowano wcześniej częstości tworzenia kości i mineralnego przyłożenia oraz liczby osteoklastów. Pomiary histomorfometryczne
W ciągu 24 godzin po biopsji próbki utrwalono w lodowatej 10% formalinie buforowanej fosforanem Milloniga o pH 7,4 i wysłano przesyłką ekspresową do University of Arkansas for Medical Sciences. Na uniwersytecie próbki odwadniano w stopniowanych roztworach etanolu i osadzano je w niewulkanizowanym metakrylanem metylu.18 Ostrza obrotowe z mikrotomem z węglika wolframu o kształcie litery D (Delaware Diamond Knives) były ostrzone co 2 tygodnie, aby zachować jakość sekcji. Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami cd”

Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad

Aby pogodzić paradoksalne wyniki tych badań, przeprowadziliśmy dogłębne badanie osteoklastycznych cech morfologicznych w próbkach pobranych z biopsji kości od kobiet, które uczestniczyły w badaniu alendronianu w zapobieganiu osteoporozie po menopauzie.3 Metody
Studiuj populację i projekt
Próbki pobrane z biopsji kości były dostępne na podstawie próby McClunga i wsp., Która była 3-letnią (1994-1997), podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, kontrolowaną placebo próbą alendronianu w zależności od dawki u 447 zdrowych kobiet po menopauzie. do 59 roku życia, którzy weszli w okres menopauzy od 6 do 36 miesięcy przed włączeniem do badania.3 Badanie McClunga i in. było próbą zapobiegania, a gęstość mineralna kości pacjentów mieściła się w granicach 2 SD powyżej lub poniżej normalnej szczytowej wartości dla dorosłych na początku próby. Jednak gęstość mineralna kości pacjentów na początku badania była o około 10% niższa od średniej dla młodych dorosłych kobiet, a gęstość mineralna kości u pacjentów otrzymujących placebo zmniejszyła się o 3-4% u kręgosłupa, szyjki kości udowej i krętarza podczas próba. Wynik ten wskazuje, że kobiety te cierpiały na pomenopauzalną utratę kości. Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad”

Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami

Bisfosfoniany zmniejszają resorpcję kości i są powszechnie stosowane w leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie. Jednak wpływ bisfosfonianów na ich komórki docelowe pozostaje enigmatyczny, ponieważ u pacjentów korzystających z terapii niewiele zmian, jeśli w ogóle, zaobserwowano w liczbie osteoklastów, które są komórkami odpowiedzialnymi za resorpcję kości. Metody
Zbadaliśmy 51 próbek pobranych z biopsji kości po 3-letniej, podwójnie zaślepionej, randomizowanej, kontrolowanej placebo, próbie dawkowania doustnego alendronianu, aby zapobiec resorpcji kości u zdrowych kobiet po menopauzie w wieku od 40 do 59 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z pięciu grup: osób otrzymujących placebo przez 3 lata; alendronian w dawce 1, 5 lub 10 mg dziennie przez 3 lata; lub alendronian w dawce 20 mg na dobę przez 2 lata, a następnie placebo przez rok. Uszkodzone formalnie, płaskie, niezakrzepnione płaskie odcinki oceniano metodami histomorfometrycznymi kości. Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami”

Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 7

Częstość występowania nadciśnienia i średnich ciśnień krwi obserwowanych w grupie kontrolnej była bardzo podobna do tych u niewyselekcjonowanych osób z nadwagą lub otyłością, 2 stwierdzenie, które potwierdza nasze stwierdzenie, że osoby z niedoborem MC4R były względnie chronione przed oczekiwanym związkiem między nadwagą a podwyższoną krwią nacisk. Przebadaliśmy syntetycznego agonistę peptydowego, który jest wysoce selektywny wobec MC4R. Lek, agonista MC4R LY2112688, miał zwiększone powinowactwo do MC4R w stosunku do MC1R powyżej 30 i ponad MC3R powyżej 100 razy. Podawanie agonisty MC4R nadwagi lub otyłości ochotnikom dawało klasyczne objawy ziewania, rozciąganie i wzwód prącia związany z aktywacją centralnego MC4R i wyraźnym krótkotrwałym wzrostem ciśnienia krwi, które utrzymywało się przez 7 dni podawania leku. Średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w tych badaniach był ilościowo podobny do różnicy w ciśnieniu krwi pomiędzy osobnikami z niedoborem MC4R a osobnikami kontrolnymi. Continue reading „Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 7”

Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 6

Paski I reprezentują 90% przedziały ufności. Po 24 godzinach infuzji LY2112688 u dorosłych z nadwagą lub otyłością wystąpił zależny od dawki wzrost ciśnienia tętniczego po infuzji (ryc. 5). Trzy godziny po rozpoczęciu infuzji, średnie skurczowe ciśnienie krwi było o 4,0 do 8,5 mm Hg większe niż wartości kontrolowane placebo (Figura 5A). Maksymalne wzrosty z wartości placebo obserwowano na ogół po 24 godzinach. Continue reading „Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 6”

Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 5

Paski I reprezentują błąd standardowy (SE) w panelu A i zakres 1-SE w panelu B. W czasie procedury zaciskania hiperinsulinemiczno-euglikemicznego u pacjentów z niedoborem MC4R i osób z grupy kontrolnej obserwowano podobny średni (. SE) poziom glukozy we krwi w stanie stacjonarnym (5,0 . 0 mmol na litr w obu grupach) i średnie geometryczne stężenia w stanie stacjonarnym insuliny w osoczu (1308 pmol na litr [zakres 1-SE, 1231 do 1390] i 1299 pmol na litr [zakres 1-SE, 1217 do 1386], odpowiednio). W stanie stacjonarnym nie było istotnej różnicy między obiema grupami w wychwycie glukozy za pośrednictwem insuliny, z podobnymi wskaźnikami stymulowanej insuliną utleniającej i nieutleniającej glukozy (Rysunek 4A). Continue reading „Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 5”

Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne czesc 4

Po wlewie insuliny komponent o wysokiej częstotliwości uległ zmniejszeniu w obu grupach, ale pozostał wyższy u pacjentów z niedoborem MC4R w trakcie procedury zaciskowej (P = 0,02), co jest zgodne z większą aktywnością układu przywspółczulnego i stosunkowo niższą aktywnością współczulną niż u osób kontrolnych (ryc. 2B). Składnik niskiej częstotliwości o zmienności rytmu serca, złożony pomiar aktywności układu współczulnego i przywspółczulnego, był podobny w obu grupach podczas całego badania (dane niepokazane). Kwadratowy średni kwadrat kolejnych różnic (RMSSD) pomiędzy sąsiednimi normalnymi odstępami RR, wskaźnik aktywności przywspółczulnej, był podobny u pacjentów z niedoborem MC4R i osobników kontrolnych podczas snu (Figura 2C). RMSSD zmniejszył się w odpowiedzi na przebudzenie u osób kontrolnych, ale nie było zmian u pacjentów z niedoborem MC4R. Continue reading „Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne czesc 4”