Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 7

Poziom mRNA BiP był zwiększony w promielocytach z dwóch pacjentów, których testowaliśmy, w porównaniu z promielocytami pochodzącymi od zdrowych osób (Figura 4C). GSK-3.
Obwód sygnalizacyjny łączący glukozę, GSK-3. i Mcl-1 został wcześniej ustalony30,31, w którym GSK-3. kontroluje metabolizm glikogenu, sygnalizację Wnt i apoptozę.32 Mcl-1, przeciwapoptotyczny członek rodziny Bcl-2, bierze udział w utrzymaniu żywotności neutrofili33. Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 7”

Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 6

Po różnicowaniu in vitro w obecności rhG-CSF i rekombinowanego ludzkiego czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (rhGM-CSF) komórki eksponowano na tunikamycynę w celu indukcji apoptozy i analizowano za pomocą cytometrii przepływowej przez bramkowanie na komórkach mcd24-dodatnich. W kontrolowanych transdukowanych komórkach od pacjenta ekspozycja na tunikamycynę indukowała wysoki stopień apoptozy (30,0% komórek dodatnich w aneksynie V i 4,6% komórek aneksyny V i podwójnych pozytywnych jodków propidyny uległo apoptozie). Przeciwnie, w komórkach transdukowanych G6PC3 odsetek komórek poddanych indukowanej apoptozie był niższy (17,9% komórek dodatnich w aneksynie V i 1,9% komórek podwójnie dodatnich) (Figura 3C i Fig. 5 w Dodatku Dodatkowym). Przebadaliśmy funkcję neutrofili w neutrofilach z niedoborem G6PC3. Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 6”

Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 5

Analiza sekwencji in silico za pomocą programu Sorting Intolerant of Tolerant (SIFT) 25 obliczyła, że prawdopodobieństwo, że ta mutacja jest łagodna wynosi 0,01. Analiza za pomocą programu PolyPhen26 przewidywała, że zmiana R253H prawdopodobnie zakłóca działanie glukozo-6-fosfatazy. Białko typu dzikiego jest konserwowane u ssaków, płazów, ryb kostnych i owadów. Badania funkcjonalne
Aktywność enzymatyczna G6PC3 z mutacją R253H
G6PC3 typu dzikiego i G6PC3 z mutacją R253H wyrażono w S. cerevisiae. Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 5”

Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 czesc 4

Haplotypy na chromosomie 17q, analiza mutacji G6PC3 i ocena aktywności enzymatycznej G6PC3 z mutacją R253H. Panel A pokazuje rodowody z dwóch niepowiązanych rodzin z ciężką wrodzoną neutropenią (SCN-I i SCN-II). Stałe symbole oznaczają dotkniętych członków rodziny, otwarte symbole nienarażonych członków rodziny, okręgi żeńskich członków rodziny, kwadraty męskich członków rodziny, i nie wykonano, i 0 żadnego otrzymanego produktu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). P1 do P5 odnoszą się do pacjentów opisanych bardziej szczegółowo w Tabeli 1. Przerwa w podawaniu jest ciemnoszara dla każdej rodziny. Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 czesc 4”

Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 cd

Utrwalanie i mikroskopię elektronową przeprowadzono jak opisano powyżej.22 Ludzki komplementarny DNA G6PC3 (cDNA) wklonowano do bicistronowego wektora retrowirusowego (MMP) 23 zawierającego mysi cd24 jako gen markerowy. Pseudotypowe cząstki retrowirusowe RD114 wytworzono przez trójdzielną transfekcję wektorów opartych na MMP razem z plazmidem otoczki i plazmidem do pakowania mPD.old.gag / pol do ludzkiej zarodkowej linii komórek nerkowych (HEK293T). Transdukcję komórek CD34 + i różnicowanie mieloidów przeprowadzono jak opisano wcześniej.12
Apoptoza w neutrofilach krwi obwodowej lub w komórkach, które różnicowały się w komórki mieloidalne in vitro, indukowano za pomocą czynnika martwicy nowotworu . (TNF-.) (50 ng na mililitr), tykoglibiny (10 .M) lub tunikamycyny (5 .g na mililitr) (wszystkie z Sigma) i oceniono przez barwienie aneksyną V (Invitrogen) i jodkiem propidyny (Sigma). W fibroblastach indukowano apoptozę za pomocą 5 mM ditiotreitolu (Roche). Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 cd”

Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad

Pomimo wglądu w rolę apoptozy w wrodzonej neutropenii, 12,16,17, mechanizmy neutropenii i ryzyko białaczki u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią są nie do końca poznane. Zgłaszamy zespół złożony z ciężkiej wrodzonej neutropenii, innych wrodzonych nieprawidłowości i mutacji biallelicznych w G6PC3, genu kodującym glukozo-6-fosfatazę, katalityczną podjednostkę 3. Metody
Pacjenci i kontrole
Pobraliśmy próbki krwi i szpiku kostnego od pacjentów i zdrowych ochotników za ich pisemną świadomą zgodą. Badanie zostało zatwierdzone przez instytutowy zespół kontrolny Hannover Medical School.
Metody analityczne
Genotypowaliśmy markery mikrosatelitarne w skanie całego genomu dla rodziny z ciężką wrodzoną neutropenią, z rodowodem zidentyfikowanym jako SCN-I. Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad”

Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3

Głównymi cechami ciężkiej wrodzonej neutropenii są początek ciężkich zakażeń bakteryjnych we wczesnym okresie życia, niedobór dojrzałych neutrofili i zwiększone ryzyko białaczki. U wielu pacjentów genetyczne przyczyny ciężkiej wrodzonej neutropenii są nieznane. Metody
Wykonaliśmy genotypowanie genomowe i analizę sprzężeń w dwóch spokrewnionych rodowodach z pięciorgiem dzieci dotkniętych ciężką wrodzoną neutropenią. Geny kandydujące z przedziału łączącego zostały zsekwencjonowane. Przeprowadzono testy funkcjonalne i eksperymenty rekonstytucji. Continue reading „Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3”

Monoclonal Antibody Therapy i chłoniak nieziarniczy

W przeglądzie terapii przeciwciałem monoklonalnym dla chłoniaka nieziarniczego z limfocytów B (wydanie 7 sierpnia), Cheson i Leonard nie wspomnieli o potencjalnej przyczynie oporności na to leczenie. Stwierdzono, że statyny, poprzez zubożanie cholesterolu w błonę komórkową, zmniejszają przeciwnowotworowe działanie rituksymabu in vitro (jak również w małym badaniu in vivo) poprzez indukowanie zmian konformacyjnych w CD20, co prowadzi do zmniejszenia wiązania anty-CD20. Jest prawdopodobne, że statyny indukują również zmiany w innych antygenach powierzchniowych i podobnie zmniejszają przeciwnowotworowe działanie innych przeciwciał monoklonalnych. Lekarze powinni być świadomi tej formy oporności i zawiesić terapię statyną podczas leczenia chłoniaka nieziarniczego przeciwciałem monoklonalnym.
Mark R. Continue reading „Monoclonal Antibody Therapy i chłoniak nieziarniczy”

Kontrola glikemii u pacjentów z insulinoburczem leczonych ewerolimusem

Postępowanie w przypadku opornej hipoglikemii z powodu złośliwego insulinoma jest trudne. Obecnie dostępne terapie obejmują modyfikację diety, diazoksyd i, u pacjentów z chorobą oporną, stosowanie dożylnej infuzji dekstrozy lub żywienia dojelitowego. Pacjenci z zaawansowanymi, nieresekcyjnymi insulinoma często mają przedłużone hospitalizacje i mogą mieć śmiertelne powikłania związane z tą chorobą.
Ssakalnym celem rapamycyny (mTOR) jest serynowo-treoninowa kinaza białkowa, która bierze udział w komórkowej odpowiedzi na substancje odżywcze i sygnalizację czynnika wzrostu; mTOR działa za 3-kinazą fosfatydyloinozytolu i AKT (znaną również jako kinaza białkowa B) i jest nieprawidłowo aktywowany w wielu nowotworach. Inhibitory mTOR są coraz częściej uznawane za ważną nową klasę środków do stosowania w onkologii. Continue reading „Kontrola glikemii u pacjentów z insulinoburczem leczonych ewerolimusem”

Zaburzenie Aspergera ad

Czy jest to jeden z zaburzeń spektrum autystycznego, z wczesnym nabyciem języka i wysoką inteligencją, czy jest to osobne, unikalne zaburzenie. Rausch i Johnson dostarczają cenne tabele i tabele porównujące cechy zespołu Aspergera, schizofrenii, zaburzenia osobowości schizoidalnej i schizotypowego zaburzenia osobowości, które są wymienione w korekcie tekstowej DSM-IV. Podają przykłady testu teorii umysłu – co oznacza zdolność do sformułowania pojęcia lub teorii na temat tego, co inna osoba mógłby pomyśleć. Osoby z zespołem Aspergera często wykazują znaczące upośledzenie zrozumienia intencji innych. Rausch i Johnson również dostarczają schematy zachodzących na siebie endofenotypów. Continue reading „Zaburzenie Aspergera ad”