Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad 7

Krystaliczne struktury lorlatinibu i kryzotynibu związane z ALK C1156Y i ALK C1156Y-L1198F są pokazane na rysunku S6 w Dodatkowym dodatku. Przeciwnie, L1198 znajduje się w pobliżu miejsca wiążącego ATP, a podstawienie leucyny większą fenyloalaniną prowadzi do sterycznego zderzenia z nitrylem lorlatinibu (Figura 3). Struktury ko-krystaliczne ujawniają, że wiązanie lorlatinibu z mutantem L1198F wymaga, aby sztywny inhibitor makrocykliczny obrócił się od fenyloalaniny, pogarszając oddziaływanie wiązania zawiasów i potencjalnie wprowadzając napięcie do kinazy (Fig. Jest to niekorzystne dla wiązania, ze zmniejszeniem o 1,8 kcal energii wiązania w porównaniu z ALK typu dzikiego w pomiarach obliczeniowych i doświadczalnych wiązania związku (tabele S4 i S5 w dodatkowym dodatku). Jak pokazano na rycinie 3, fenyloalanina nie koliduje z kryzotynibem i faktycznie przesuwa się nieco bliżej inhibitora. Ta bliskość nie zmienia wiązania zawiasowego i może być strukturalnie korzystna, ponieważ wiązanie krizotynibu z L1198F jest bardziej korzystne o 0,8 kcal w stosunku do ALK typu dzikiego (tabele S4 i S5 w dodatkowym dodatku). W komórkach nowotworowych z podwójną mutacją wzmocnione wiązanie spowodowane L1198F prawdopodobnie kompensuje zwiększoną aktywność kinazy spowodowaną C1156Y, prowadząc do uczulenia na krizotynib.
Dyskusja
Ta pacjentka z przerzutowo zmienionym ALK rakiem płuc otrzymywała wiele inhibitorów ALK podczas jej przebiegu leczenia, w tym inhibitory pierwszej, drugiej i trzeciej generacji. Oporność na hamowanie ALK była procesem dynamicznym i klonalnym, pochodzącym z założycielem klonu ALK C1156Y w nowotworze przed leczeniem i zakończonym w podwójnie zmutowanym subklonie (ALK C1156Y-L1198F) w nowotworze po lorlatinibie, który doprowadził do nawrotu. Ta nabyta mutacja L1198F dawała oporność na lorlatynib, ale nieoczekiwanie przywracała wrażliwość na kryzotynib, mniej skuteczny i mniej selektywny inhibitor pierwszej generacji.
Chociaż nie możemy wykluczyć potencjalnej roli winorelbiny w małej dawce, uważamy, że chemioterapia nie była przyczyną dramatycznego powrotu do zdrowia klinicznego tego pacjenta. Ta ocena opiera się na danych z badań fazy 3, które pokazują odsetek odpowiedzi na leczenie winorelbiną wynoszący 0,8% wśród pacjentów z wcześniej leczonym NSCLC23 oraz z naszych danych komórkowych, biochemicznych i strukturalnych, które zapewniają mechaniczną podstawę do resensytyzacji do kryzotynibu.
Wyniki te podkreślają kliniczną przydatność tworzenia wielu strukturalnie różnych inhibitorów, które celują w tę samą onkogenną kinazę. Gdy oporność rozwinie się do jednego inhibitora, powtórzenie biopsji może dostarczyć krytycznych informacji, czy kolejna terapia innym inhibitorem może być skuteczna. W toku choroby seryjne powtórne biopsje, wykonywane u tego pacjenta, mogą nie tylko dostarczyć istotnych klinicznie wglądów, ale również mogą stanowić nieocenione spojrzenie na ewolucję raka podłużną.
Nasze wyniki podkreślają również ALK L1198F jako nowy mechanizm oporności w NSCLC z rearanżacją ALK. Co godne uwagi, ta substytucja zmienia dokładną resztę stosowaną w celu zwiększenia selektywności llorlatinibu dla ALK w stosunku do innych kinaz 15. Celowanie w dodatkową przestrzeń utworzoną przez mniejszą resztę leucyny stanowiło podstawę dla podejścia chemii medycznej przyjętego w celu uzyskania selektywności. Ta strategia selektywności nie była stosowana w rozwoju kryzotynibu, a w rzeczywistości krizotynib wiąże się i hamuje ALK L1198F nawet silniej niż wiąże i hamuje ALK typu dzikiego. Ogólnie wyniki te sugerują, że szczegółowa wiedza na temat struktury i cech funkcjonalnych docelowych leków może zostać wykorzystana w strategiach projektowania leków i prowadzić do istotnych klinicznie prognoz aktywności leku.
[więcej w: implanty zębów, stomatologia implanty, cennik implantów ]

Powiązane tematy z artykułem: cennik implantów implanty zębów stomatologia implanty