Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F cd

W trakcie nawrotu lorlatinibu choroba w końcu powróciła, ale ponownie otrzymała odpowiedź na kryzotynib. Opisujemy molekularne podstawy oporności na lorlatinib i reaktywację na kryzotynib u tego pacjenta. Opis przypadku
52-letnia kobieta z przerzutowym NSCLC z rearanżacją ALK otrzymywała krizotynib w pierwszej linii i uzyskała klinicznie istotną odpowiedź trwającą 18 miesięcy. Tomografia komputerowa (CT) w tym czasie ujawniła nową limfadenopatię brzuszną. Przeszła biopsję węzła chłonnego, który powiększał się podczas przyjmowania kryzotynibu; próbka biopsyjna wykazała mutację ALK C1156Y oporną na krizotynib.17 Crizotinib przerwano, a ona zaczęła otrzymywać certynib. Pierwsze restytucyjne skany CT w 5 tygodniu wykazywały postępującą chorobę z licznymi nowymi przerzutowymi zmianami w wątrobie. Następnie otrzymała inhibitor białka szoku termicznego 90 (HSP90) (AUY922) i szybko pogarszała się choroba. Następnie podawano chemioterapię (karboplatyna-pemetreksed), która miała odpowiedź trwającą 6 miesięcy. Po nawrocie nowotworu, gdy pacjentka była poddawana chemioterapii, ponownie otrzymała kryzotynib i nie otrzymała odpowiedzi.
Pacjent następnie zapisał się do fazy badania lorlatinibu. Pierwsze powtórzenie CT po 5 tygodniach leczenia wykazało 41% zmniejszenie obciążenia nowotworem (Figura 1B). Czuła się dobrze aż 8 miesięcy później, kiedy CT wykazało pogarszanie się przerzutów w wątrobie. Przeszła biopsję opornej zmiany wątroby i nadal przyjmowała lorlatinib. Dwa tygodnie później rozwinęły się nudności i niestrawność, a jej całkowity poziom bilirubiny wynosił 0,8 mg na decylitr (14 .mol na litr) (poziom wyjściowy, 0,3 mg na decylitr [5,1 .mol na litr]). Lorlatinib został przerwany. Trzy dni później została przyjęta do szpitala z postępującymi nudnościami, bólem brzucha i zmęczeniem. Badania laboratoryjne charakteryzowały się pogorszeniem czynności wątroby, z podwyższonym poziomem bilirubiny całkowitej wynoszącym 1,4 mg na decylitr (24 .mol na litr). CT wykazało znacznie pogorszenie choroby z prawie zlewającymi się zmianami przerzutowymi w wątrobie, splenomegalią i wodobrzuszem (Figura 1B). Otrzymała pojedynczą dawkę niskiej dawki winorelbiny (22,5 mg na metr kwadratowy masy ciała). W ciągu następnych 5 dni doszło do dalszego pogorszenia stanu klinicznego i zbliżającej się niewydolności wątroby, z całkowitym wzrostem stężenia bilirubiny do 4,8 mg na decylitr (82 .mol na litr) (Figura 1C).
W tym momencie testy molekularne ujawniły dwie mutacje oporności na ALK (szczegółowo opisane poniżej). Badanie struktury domeny kinazy ALK sugeruje, że kryzotynib może wykazywać aktywność przeciwko temu mutantowi. Następnie ponownie rozpoczęto leczenie kryzotynibem. U pacjenta wystąpiła szybka i dramatyczna poprawa kliniczna z niewydolnością wątroby (ryc. 1C). Została wypisana ze szpitala i nadal otrzymywała terapię pełną dawką kryzotynibu. Dostała również sporadycznie małą dawkę winorelbiny, ale chemioterapia była często przerywana, dawka była dalej zmniejszana i ostatecznie przerwano ją z powodu neutropenii. Seryjny restrykcyjny CT wykazał klinicznie istotną odpowiedź radiologiczną, która trwała prawie 6 miesięcy (Figura 1B).
Metody
Cierpliwy
Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu klinicznym
[przypisy: protezy zębowe bydgoszcz, cera atroficzna, stomatologia bez bólu jelenia góra ]