Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 7

Poziom mRNA BiP był zwiększony w promielocytach z dwóch pacjentów, których testowaliśmy, w porównaniu z promielocytami pochodzącymi od zdrowych osób (Figura 4C). GSK-3.
Obwód sygnalizacyjny łączący glukozę, GSK-3. i Mcl-1 został wcześniej ustalony30,31, w którym GSK-3. kontroluje metabolizm glikogenu, sygnalizację Wnt i apoptozę.32 Mcl-1, przeciwapoptotyczny członek rodziny Bcl-2, bierze udział w utrzymaniu żywotności neutrofili33. GSK-3. fosforyluje Mcl-1, ułatwiając w ten sposób jego degradację w proteasomie.30 Przeprowadziliśmy badania metodą Western blot w celu oszacowania poziomów białek GSK-3., BiP i Mcl-1 w neutrofilach eksponowany na tunikamycynę, czynnik indukujący stres retikulum endoplazmatycznego. Neutrofile z dwóch badanych pacjentów miały podwyższony poziom BiP (fig. 4E), wzrost enzymatycznie aktywnej defosforylowanej postaci GSK-3. (figura 4D i fig. 8 w dodatkowym dodatku) i zwiększona fosforylacja Mcl-1. (Figura 4E). Aby zbadać, czy wewnątrzkomórkowa deprywacja glukozy powoduje defosforylację GSK-3., hamowaliśmy metabolizm glukozy w neutrofilach u dwóch zdrowych osób przy użyciu 2-deoksyglukozy. Leczenie indukowaną 2-deoksyglukozą defosforylacją GSK-3. (Figura 4F) i zwiększoną apoptozą neutrofili (Figura 4G), podczas gdy limfocyty T CD3-dodatnie były oporne na działanie 2-deoksyglukozy (Figura 4G).
Mutacje G6PC3 u innych pacjentów
Oceniliśmy częstość i różnorodność mutacji G6PC3 w kohorcie pacjentów z genetycznie niesklasyfikowaną ciężką wrodzoną neutropenią. Spośród 104 takich pacjentów 7 miało wyraźne mutacje bialleliczne w G6PC3 (tabela 1). Mutacje obejmują mutacje nonsensowne (Y47X i Y48X), które zniosłyby funkcję białka, gdyby skrócone mRNA uległo translacji. Oczekuje się, że dwie inne mutacje missense będą szkodliwe dla białka za pomocą analizy SIFT22, z prawdopodobieństwem bycia łagodnym wynoszącym 0,03 dla L185P, 0,00 dla G262R i 0,00 dla G260R. Żaden z tych dodatkowych pacjentów z mutacjami G6PC3 nie miał mutacji w ELA2 lub HAX1, z wyjątkiem monoalendycznego wariantu genetycznego w HAX1 (p.Val172Ile) u Pacjenta 10. Monoalleliczne mutacje w HAX1 nigdy nie były związane z wrodzoną neutropenią. Dlatego te trzy defekty genetyczne przedstawiają różne warianty ciężkiej wrodzonej neutropenii. Żaden z pacjentów z niedoborem G6PC3 nie miał hipoglikemii ani kwasicy mleczanowej (patrz Tabela 4 w Dodatku Uzupełniającym), jak widać w zaburzeniach przechowywania glikogenu.
Przegląd kliniczny wszystkich 12 pacjentów z niedoborem G6PC3 wykazał zróżnicowanie cech klinicznych. Spośród 12 pacjentów 8 miało różne wady rozwojowe serca, a 10 miało fenotyp niezwykle widocznych żył podskórnych, angiktazję żylną lub oba (ryc. i ryc. 2 w dodatkowym dodatku). Pięciu pacjentów miało wady rozwojowe układu moczowo-płciowego, w tym wnętrostwo i przetokę urachalną (urachus jest kanałem między pęcherzem płodu a alantoiną). Dwóch pacjentów miało ubytek słuchu w obrębie ucha środkowego, a dwóch opóźniło wzrost, ale brak cech dysmorficznych (tab. 1).
Dyskusja
Opisaliśmy zespół wrodzonej neutropenii z mutacjami biallelicznymi w G6PC3
[podobne: stomatologia bez bólu jelenia góra, szpital tuchola kontakt, cera atroficzna ]