Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 8

Podobnie jak pacjenci z mutacjami w HAX1 12 lub ELA2, 16 pacjentów z niedoborem G6PC3 nie miało dojrzałych neutrofili w szpiku kostnym i miało zwiększoną podatność na apoptozę w obwodowych neutrofilach. Z 12 pacjentów 8 miało strukturalne defekty serca (np. Defekt przegrody międzyprzedsionkowej typu 2, cor triatriatum lub zwężenie płuc), a 5 miało wady układu moczowo-płciowego (np. Wnętrostwo lub przetoka moczowodowa). U większości pacjentów widoczna była nietypowa, zwiększona widoczność żył powierzchownych, angiektazja lub oba. Widmo aberracji rozwojowych może zależeć od czynników innych niż zmutowany G6PC3. Być może zwiększona podatność na apoptozę wpływa również na rozwój serca lub układu moczowo-płciowego u pacjentów z niedoborem G6PC3. Występują kliniczne różnice w innych zespołach neutropenii, takich jak zespół Cohena i hipoplazja chrząstki-włosów, mimo że oba zespoły są genetycznie jednorodne.8 Wszyscy pacjenci w naszej kohorcie mieli odpowiedź na leczenie rhG-CSF i do tej pory żaden pacjent nie miał miał klonalne zaburzenie krwiotwórcze. Odkryto trzy ludzkie geny pośredniczące w aktywności glukozo-6-fosfatazy: G6PC1, G6PC2 i G6PC3. G6PC1, klasyczna glukozo-6-fosfataza w wątrobie, nerkach i jelicie cienkim, katalizuje hydrolizę glukozo-6-fosforanu, niezbędnego kroku w szlakach glukoneogennych i glikogenolitycznych. Pacjenci bez aktywności G6PC1 mają chorobę magazynowania glikogenu typu I4. G6PC2 ulega ekspresji tylko w trzustkowych komórkach trzustkowych 35, 36 i może być zaangażowany w zależne od glukozy wydzielanie insuliny przez kontrolowanie wolnych poziomów glukozy.37 Statystycznie istotne związki między niekodującymi polimorfizmami w lub blisko G6PC2 i pokazano poziom glukozy po całonocnym posiłku.38,39 W przeciwieństwie do G6PC1 i G6PC2, ekspresja G6PC3 jest wszechobecna. 40,41 Glukozo-6-fosforan jest transportowany do retikulum endoplazmatycznego przez transporter glukozo-6-fosforanu ( G6PT) .42 Stechiometria i zależności topologiczne pomiędzy katalitycznymi podjednostkami glukozo-6-fosfatazy i G6PT są niejasne, ale mają funkcjonalny związek. 42-44 Kompleks utworzony pomiędzy G6PT i G6PC1 (i być może także kompleks pomiędzy G6PT i G6PC2) wydaje się utrzymywać normoglikemię. Nasze dane pokazują, że G6PC3 jest potrzebny do utrzymania żywotności neutrofili i sugeruje ważną rolę glukozy w homeostazie ludzkich neutrofili.
Cheung i in. niedawno opisano fenotyp myszy z niedoborem g6pc3, które zostały wygenerowane przez celowanie genowe.45 Te myszy miały neutropenię i dysfunkcje neutrofili; inna grupa wcześniej wykazała, że niedobór mysiego g6pc3 powoduje obniżenie poziomu cholesterolu w osoczu i podwyższony poziom glukagonu. [46] Nie byliśmy w stanie zidentyfikować żadnej stałej aberracji w funkcji neutrofilów ani żadnych aberracji metabolicznych u pacjentów z niedoborem G6PC3. Podstawowy mechanizm zwiększonej apoptozy neutrofilów w nieobecności G6PC3 obejmuje zwiększony stres retikulum endoplazmatycznego, co zwykle obserwuje się w przypadkach niedostatecznego zwijania białka w retikulum endoplazmatycznym. Próbując przeciwdziałać potencjalnie toksycznym efektom, które mogą powstać w wyniku nienormalnie zwiniętych białek, komórki inicjują program ratunkowy, który, jeśli nieskuteczny, prowadzi do apoptozy. [47] Dostarczyliśmy dowodów na to, że GSK-3., kluczowy enzym regulujący różnicowanie i apoptozę komórek, 32 jest zamieszany w tę ścieżkę
[więcej w: fsh badanie cena, cera atroficzna, angio tk tętnic wieńcowych ]