Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3 ad 9

W przypadku braku wewnątrzkomórkowej glukozy GSK-3. ulega aktywacji, a zatem może fosforylować cząsteczkę antyapoptotyczną Mcl-1, pośrednicząc w jej degradacji. 3031 Neutrofile pacjentów z niedoborem G6PC3 mają wyższy poziom niefosforylowanego GSK-3. i fosforylowanego Mcl-1. niż neutrofile od osób nie dotkniętych chorobą, odkrycie sugerujące, że zmniejszenie antyapoptotycznego Mcl-1 odpowiada za zwiększoną apoptozę w neutrofilach z niedoborem G6PC3. Zmiany te mogą być częściowo odpowiedzialne za fenotyp niedoboru G6PC3. Chociaż nie można wykluczyć możliwości, że dodatkowe mechanizmy mogą przyczynić się do wzrostu apoptozy w neutrofilach z niedoborem G6PC3, nasze dane sugerują, że G6PC3 działa przez szlak obejmujący GSK-3. w celu utrzymania żywotności neutrofili. Dowody na zwiększony stres retikulum endoplazmatycznego były wcześniej zgłaszane u pacjentów z mutacjami w ELA2, dlatego też wiadomo, że wczesna apoptoza neutrofili powoduje fenotyp wrodzonej neutropenii.12,16,17 Zatem niedobór G6PC3 jest kolejnym przykładem, jak zwiększone apoptoza granulocytów obojętnochłonnych może powodować wrodzoną neutropenię.
Pięć argumentów potwierdza nasze twierdzenie, że niedobór G6PC3 powoduje neutropenię. Wyraźne bialleliczne mutacje G6PC3 stwierdzono w dwóch rodowodach i siedmiu osobnikach z pojedynczą chorobą z wrodzoną neutropenią; analiza sekwencji przewiduje, że wszystkie cztery mutacje missense mogą wpływać na funkcję G6PC3; ekspresja G6PC3 typu dzikiego i G6PC3 z mutacją R253H w drożdżach wykazała, że mutacja R253H znosi aktywność enzymatyczną; myszy z nokautem g6pc3 – / – mają neutropenię i zwiększoną apoptozę komórek szpikowych; a podatność na apoptozę w komórkach szpikowych z niedoborem G6PC3 została zmniejszona przez retrowirusowe przeniesienie genu dzikiego typu G6PC3.
[podobne: chirurgiczne usuwanie ósemek, anatomia palpacyjna, implanty Warszawa ]