Syndrom z wrodzoną neutropenią i mutacjami w G6PC3

Głównymi cechami ciężkiej wrodzonej neutropenii są początek ciężkich zakażeń bakteryjnych we wczesnym okresie życia, niedobór dojrzałych neutrofili i zwiększone ryzyko białaczki. U wielu pacjentów genetyczne przyczyny ciężkiej wrodzonej neutropenii są nieznane. Metody
Wykonaliśmy genotypowanie genomowe i analizę sprzężeń w dwóch spokrewnionych rodowodach z pięciorgiem dzieci dotkniętych ciężką wrodzoną neutropenią. Geny kandydujące z przedziału łączącego zostały zsekwencjonowane. Przeprowadzono testy funkcjonalne i eksperymenty rekonstytucji.
Wyniki
Wszyscy pacjenci z indeksami byli podatni na infekcje bakteryjne i mieli bardzo mało dojrzałych neutrofili w szpiku kostnym; strukturalne wady serca, nieprawidłowości układu moczowo-płciowego i angiktazja żylna na tułowiu i kończynach były dodatkowymi cechami. Analiza sprzężenia dwóch rodzin wskaźników dała połączony punkt mnożonej liczby punktów wynoszący 5,74 w przedziale łączącym na chromosomie 17q21. Sekwencjonowanie G6PC3, kandydującego genu kodującego glukozo-6-fosfatazę, katalityczną podjednostkę 3, ujawniło homozygotyczną mutację missense w eksonie 6, która zniosła enzymatyczną aktywność glukozo-6-fosfatazy u wszystkich dzieci dotkniętych chorobą w tych dwóch rodzinach. Neurobiony pacjentów i fibroblasty pacjentów zwiększyły podatność na apoptozę. Komórki mieloidalne wykazały dowody zwiększonego stresu retikulum endoplazmatycznego i zwiększonej aktywności kinazy syntazy glikogenu 3. (GSK-3.). Zidentyfikowaliśmy siedmiu dodatkowych, niespokrewnionych pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią z cechami syndromicznymi i wyraźnymi mutacjami biallelicznymi w G6PC3.
Wnioski
Uszkodzona funkcja glukozo-6-fosfatazy, katalitycznej podjednostki 3, stanowi przyczynę zespołu ciężkiej wrodzonej neutropenii związanej z malformacjami serca i układu moczowo-płciowego.
Wprowadzenie
Ciężka wrodzona neutropenia została opisana ponad 50 lat temu przez Kostmanna, 1,2, a następnie stwierdzono, że zaburzenie składa się z heterogennej grupy chorób. [4] W tych zespołach neutropenia jest związana z zagrażającymi życiu zakażeniami bakteryjnymi we wczesnym stadium choroby. życie. Większość pacjentów reaguje na leczenie rekombinowanym ludzkim czynnikiem stymulującym kolonie granulocytów (rhG-CSF), co zwiększa liczbę neutrofilów i zmniejsza częstotliwość oraz ciężkość infekcji.5 Niemniej jednak pacjenci mogą nadal być narażeni na ryzyko powikłań zakaźnych i rozwoju zaburzeń klonalnych. hematopoezy, takich jak zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa.6
Poczyniono znaczne postępy w identyfikowaniu defektów molekularnych, które powodują wrodzoną neutropenię. 87,8 Wielu pacjentów z ciężką wrodzoną lub cykliczną neutropenią ma heterozygotyczną mutację w ELA2, genie kodującym elastazę neutrofilową. 9-11 Ostatnio zidentyfikowaliśmy homozygotyczne mutacje w HAX1, gen kodujący białko X1 związane z HCLS1, w podgrupie pacjentów z autosomalną recesywną ciężką wrodzoną neutropenią.12 Ponadto mutacje w WAS, genie kodującym białko zespołu Wiskotta-Aldricha, 13,14 oraz w GFI1, gen kodujący niezależny od wzrostu białko transkrypcyjno-represorowe 15 wiązano z fenotypem przypominającym zespół Kostmanna. Jednak u wielu pacjentów z wrodzoną neutropenią leżąca u podłoża przyczyna molekularna pozostaje nieznana
[patrz też: humektant, fsh badanie cena, protezy zębowe bydgoszcz ]