Skrócenie Titin powodujące rozdęta kardiomiopatia AD 5

Naszym priorytetem była analiza czterech wariantów wariantów – tj. Nonsensu, zmiany ramki, splicingu i liczby kopii – które (w przeciwieństwie do większości wariantów missense) mogą mieć głęboki wpływ na strukturę polipeptydów o pełnej długości (rys. 1). Klasyfikujemy je jako warianty skracające TTN. Continue reading „Skrócenie Titin powodujące rozdęta kardiomiopatia AD 5”

Skrócenie Titin powodujące rozdęta kardiomiopatia AD 2

Jednak mutacje patogenetyczne stwierdzono jedynie u 20 do 30% pacjentów.8 TTN, gen kodujący titynę, ma udział w kardiomiopatii, ale został niepełny w badaniach ze względu na wyzwania techniczne związane z dużym rozmiarem sekwencji kodującej (około 100 kb). Mutacje TTN zostały ostatecznie powiązane z rozszerzoną kardiomiopatią w trzech rodzinach, 9-11, ale nie w kardiomiopatii przerostowej. Ponadto mutacje TTN wiązały się z wrodzonymi przypadkami miopatii, w tym mięśnią sercową i szkieletową, dziedziczną miopatią z wczesną niewydolnością oddechową, dystrofią mięśniową piszczeli i dystrofią mięśniową kończyn dolnych.12-15
Ryc. 1. Continue reading „Skrócenie Titin powodujące rozdęta kardiomiopatia AD 2”

Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad 5

Wykryliśmy podwójną mutację (ALK C1156Y-L1198F) w próbce opornej na lorlatinib i pojedynczą mutację ALK C1156Y w próbce opornej na krizotynib. ALK C1156Y wykryto również przy niskiej częstotliwości w nowotworze przed leczeniem. Frakcja komórek nowotworowych niosących ALK C1156Y wynosiła mniej niż 7% w guzie przed leczeniem, około 50% w guzie opornym na kryzotynib i około 100% w guzie opornym na lloratynib. Mutację ALK L1198F wykrywano tylko w próbce opornej na lloratynib. Analiza klonów sugerowała, że przed poddaniem krizotynibowi istniał subklon o niższym C1156Y. Ten subklon został wzbogacony podczas leczenia kryzotynibem, a następnie wyewoluowany w celu uzyskania mutacji L1198F pod selektywnym ciśnieniem lorlatinibu (Figura 1E i Fig. Po tym, jak pacjent otrzymał odpowiedź na kryzotynib po raz drugi, wystąpił nawrót i otrzymano inną próbkę biopsji. Continue reading „Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad 5”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii cd

Poziomy RNA HIV-1 w osoczu mierzono partiami przy użyciu testu RealTime HIV-1 (m2000 RealTime System, Abbott Molecular). Próbki antykoagulowane EDTA pełnej krwi analizowano za pomocą BD Multitest na cytometrze przepływowym FACSCalibur (Becton Dickinson). Podtyp HIV-1 przeprowadzono w sposób opisany wcześniej (patrz rozdział Metody dodatkowe w dodatkowym dodatku). Analiza danych
Dzień 0 zdefiniowano jako dzień, w którym pierwsza próbka krwi była reaktywna dla RNA HIV-1. Poziomy wirusowego RNA poniżej dolnej granicy oznaczalności były imputowane przez podzielenie granicy kwantyfikacji przez dwa. Wzrost wirusowy obliczono od daty ostatniej próbki ujemnej do najwyższego miana wirusa, z wyłączeniem danych od uczestników, dla których okres między ostatnią próbką ujemną a pierwszą próbką, która była dodatnia dla RNA HIV-1, był dłuższy niż 10 dni. Wczesne nadiry w miano wirusa HIV-1 RNA zdefiniowano jako najniższe miano wirusa po najwyższym miano wirusa przez dzień 42. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii cd”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 7

Szacowana zmiana wynosiła -9,2 cm CSF (95% CI, -11,9 do -6,5) w grupie deksametazonu i -3,2 cm CSF (95% CI, -5,8 do -0,5) w grupie placebo (P <0,001) (Tabela 2). Analizy podgrup
Wstępnie przeanalizowane analizy podgrup nie wykazały znaczących różnic między grupami w 10-tygodniowej śmiertelności w żadnej z podgrup – tych określonych według kontynentu, kraju, płci, wyjściowego wyniku w skali Glasgow, stanu antyretrowirusowego, wieku, obciążenia grzybami, CD4 + liczyć, początkowe ciśnienie otwarcia CSF i liczbę białych krwinek CSF. Nie stwierdzono dowodów na niejednorodność efektu (sekcja 9 w dodatkowym dodatku).
Dyskusja
Postanowiliśmy sprawdzić, czy wspomagające leczenie deksametazonem, zapoczątkowane w momencie rozpoznania, byłoby korzystne dla wszystkich pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych związanym z HIV. Znaleźliśmy przekonujące dowody na to, że przy dawce i schemacie stosowanym w badaniu takie stosowanie było szkodliwe, ze znacznie zwiększonym stopniem niepełnosprawności i nadmiernymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym epizodami zakaźnymi oraz zaburzeniami czynności nerek, przewodu pokarmowego i serca. Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na spójne dowody szkody w kilku wynikach. W związku z tym badanie nie miało statystycznej mocy, aby wykazać wpływ deksametazonu na pierwotny wynik śmiertelności po 10 tygodniach. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad 7”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV czesc 4

Zliczone w log10 podłużne ilościowe pomiary liczebności grzybów modelowano za pomocą liniowego modelu mieszanych efektów, który traktował niewykrywalne wyniki jako lewostronne. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania R, wersja 3.1.2.17 Wyniki
Zawieszenie próbne
Rekrutacja rozpoczęła się w lutym 2013 r. W sierpniu 2014 r. Komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo zalecił przerwanie badania, decyzję opartą na ocenie klinicznej, że deksametazon wyrządził szkody w kluczowych wynikach, w tym w usuwaniu grzybów, zdarzeniach niepożądanych i wynikach z niepełnosprawności , a nie na podstawie wcześniej wyznaczonej granicy zatrzymania, która została przekroczona w odniesieniu do pierwotnego wyniku. Natychmiast zawiesiliśmy rekrutację, a proces został formalnie wstrzymany we wrześniu 2014 r. Wszyscy pacjenci ukończyli 6-miesięczną obserwację zgodnie z planem.
Rysunek 1. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV czesc 4”

Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad

Przeprowadziliśmy podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo, aby ustalić, czy wspomagające leczenie deksametazonem poprawi przeżywalność u osób dorosłych z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych związanym z HIV.13 Metody
Projekt badania i uczestnicy
Pełne szczegóły dotyczące procedur rekrutacji zostały opisane wcześniej13 i są zawarte w protokole badania (dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie), wraz z informacjami na stronie badania zawartymi w Sekcji Dodatku Uzupełniającego, dostępnym również pod adresem. W skrócie, zrekrutowaliśmy dorosłych pacjentów (.18 lat) w 13 szpitalach w Indonezji, Laosie, Tajlandii, Wietnamie, Malawi i Ugandzie. Zakwalifikowani pacjenci mieli zakażenie wirusem HIV, zespół kliniczny zgodny z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mikrobiologiczne potwierdzenie choroby, na co wskazuje jeden lub więcej z następujących wyników testu: pozytywne barwienie tuszem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w Indiach, hodowla gatunków kryptokoków z CSF lub krew lub antygen kryptokokowy wykryty w CSF na próbie poprzecznego przepływu antygenu cryptokokowego (IMMY). Wykluczyliśmy pacjentów w ciąży, z niewydolnością nerek, z krwawieniem z przewodu pokarmowego, otrzymujących ponad 7 dni leczenia przeciwgrzybiczego przeciwgrzybiczego, już przyjmowali glikokortykosteroidy lub wymagali leczenia glikokortykosteroidami we współistniejących schorzeniach. Otrzymano świadomą pisemną zgodę wszystkich pacjentów lub ich przedstawicieli.
Randomizacja, ukrywanie leczenia i oślepienie
Randomizację w stosunku 1: przeprowadzono przy zmiennych wielkościach bloków 4 i 6, z warstwowaniem według miejsca. Wygenerowana komputerowo lista randomizacji była dostępna tylko dla farmaceutów pracujących w centrali w Wietnamie, którzy wykorzystali ją do przygotowania zaślepionych, zapieczętowanych opakowań zawierających deksametazon lub identyczne placebo, które zostały rozdzielone na miejsca. Continue reading „Pomocniczy deksametazon w kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych związanym z HIV ad”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 7

Największą liczbę objawów odnotowano na wizycie studyjnej przed szczytowym poziomem wirusowego RNA (mediana, 1, zakres, od 0 do 15) i zgłoszono przy medianie dwóch wizyt (Figura 5A). Obserwowane objawy podczas badania fizycznego osiągnęły szczyt podczas wizyty przed szczytową wiremią (mediana, 1, zakres, 0 do 3) i zostały zarejestrowane przez średni czas trwania trzech wizyt (Figura 5B). Mapy gorąca wymieniające objawy lub objawy każdego ochotnika podczas każdej wizyty pokazują, że większość ustaleń pojawiła się przed i w szczytowej wiremii, ale szybko ustąpiła (Ryc. S4A i S4B w Dodatku Uzupełniającym). Chociaż gorączka była najczęstszym zgłoszonym objawem, tylko u sześciu ochotników stwierdzono gorączkę podczas badania fizykalnego. Powiększenie węzłów chłonnych było częstsze wśród uczestników w Tajlandii niż wśród mieszkańców Afryki Wschodniej (p <0,001) (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Wielkość powiększenia węzłów chłonnych była minimalna; maksymalna średnica węzła chłonnego była większa niż 2 cm tylko u pięciu ochotników. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 7”

Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne cd

Występowanie nadciśnienia i mierników ciśnienia krwi. Wykresy przedstawiają częstość występowania nadciśnienia (panel A) i miary skurczowego ciśnienia krwi (panel B) i rozkurczowego ciśnienia krwi (panel C) u 46 pacjentów z niedoborem MC4R, w porównaniu z 30 osobami z nadwagą lub otyłością. Cztery osoby z niedoborem MC4R i siedmioma osobami kontrolnymi zostały wyłączone z analiz w panelach B i C, ponieważ przyjmowały leki przeciwnadciśnieniowe. Paski I reprezentują standardowy błąd. Badaliśmy ciśnienie krwi i fenotyp metaboliczny u 46 osób dorosłych z haploinsuficjalnie MC4R oraz u 30 osób kontrolnych z prawidłowym genotypem MC4R (Tabela 1). Continue reading „Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne cd”

Perfuzja maszynowa lub chłodzenie w transplantacji nerek u dawców

Statyczne przechowywanie w chłodni jest zazwyczaj stosowane do zachowania przeszczepów nerki od zmarłych dawców. Hipotermiczna perfuzja maszynowa może poprawić wyniki po transplantacji, ale niewiele wystarczająco rozwiniętych badań prospektywnych zajęło się tą możliwością. Metody
W tej międzynarodowej, randomizowanej, kontrolowanej próbie losowo przydzielono jedną nerkę od 336 kolejnych zmarłych dawców do perfuzji maszynowej, a drugą do zimnego przechowywania. Wszystkich 672 biorców obserwowano przez rok. Pierwszorzędowym punktem końcowym była opóźniona czynność przeszczepu (wymagająca dializy w pierwszym tygodniu po transplantacji). Continue reading „Perfuzja maszynowa lub chłodzenie w transplantacji nerek u dawców”