Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad 7

Krystaliczne struktury lorlatinibu i kryzotynibu związane z ALK C1156Y i ALK C1156Y-L1198F są pokazane na rysunku S6 w Dodatkowym dodatku. Przeciwnie, L1198 znajduje się w pobliżu miejsca wiążącego ATP, a podstawienie leucyny większą fenyloalaniną prowadzi do sterycznego zderzenia z nitrylem lorlatinibu (Figura 3). Struktury ko-krystaliczne ujawniają, że wiązanie lorlatinibu z mutantem L1198F wymaga, aby sztywny inhibitor makrocykliczny obrócił się od fenyloalaniny, pogarszając oddziaływanie wiązania zawiasów i potencjalnie wprowadzając napięcie do kinazy (Fig. Jest to niekorzystne dla wiązania, ze zmniejszeniem o 1,8 kcal energii wiązania w porównaniu z ALK typu dzikiego w pomiarach obliczeniowych i doświadczalnych wiązania związku (tabele S4 i S5 w dodatkowym dodatku). Jak pokazano na rycinie 3, fenyloalanina nie koliduje z kryzotynibem i faktycznie przesuwa się nieco bliżej inhibitora. Ta bliskość nie zmienia wiązania zawiasowego i może być strukturalnie korzystna, ponieważ wiązanie krizotynibu z L1198F jest bardziej korzystne o 0,8 kcal w stosunku do ALK typu dzikiego (tabele S4 i S5 w dodatkowym dodatku). W komórkach nowotworowych z podwójną mutacją wzmocnione wiązanie spowodowane L1198F prawdopodobnie kompensuje zwiększoną aktywność kinazy spowodowaną C1156Y, prowadząc do uczulenia na krizotynib. Continue reading „Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad 7”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii

Infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności typu (HIV-1) jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do przenoszenia wirusa HIV-1. Znajomość ostrego zakażenia HIV-1 może być ważna w opracowywaniu strategii leczenia w celu eliminacji HIV-1 lub uzyskania funkcjonalnego wyleczenia. Metody
Przeprowadziliśmy dwa razy w tygodniu jakościowe testy kwasu nukleinowego RNA HIV-1 RNA u 2276 ochotników, którzy byli narażeni na wysokie ryzyko zakażenia HIV-1. W przypadku uczestników, u których wykryto ostre zakażenie HIV-1, obserwacje kliniczne, ilościowe pomiary poziomu RNA HIV-1 w osoczu (w celu oceny wiremii) i przeciwciał przeciw HIV oraz wyniki immunofenotypowania limfocytów uzyskano dwa razy w tygodniu.
Wyniki
Pięćdziesięciu z 112 ochotników z ostrą infekcją HIV-1 miało dwie lub więcej próbek krwi pobranych przed wykryciem przeciwciał HIV-1. Mediana szczytowej wiremii (6,7 log10 kopii na mililitr) wystąpiła 13 dni po tym, jak pierwsza próbka wykazała reaktywność w testach na kwas nukleinowy. Reaktywność w teście immunoenzymatycznym wystąpiła po medianie 14 dni. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii”

Wynik pediatryczny po rozpoznaniu raka sutka w czasie ciąży ad 8

Ponadto, negatywny prognostyczny wpływ wcześniactwa na rozwój poznawczy został potwierdzony, a efekt był podobny w obu badanych grupach. Dzieci, które były małe ze względu na wiek ciążowy, częściej rodziły się u matek chorych na raka w czasie ciąży niż dzieci w grupie kontrolnej (22,0% w porównaniu z 15,2%); jednak różnica nie była znacząca. Wcześniejsze badania uwidoczniły odkrycie, że odsetek dzieci, które są małe w ich wieku ciążowym, wzrasta w przypadku ciąż skomplikowanych z powodu raka matek.18 Takie dzieci są bardziej narażone na powikłania okołoporodowe i śmierć.19 Wśród tych dzieci czynniki związane z małą wielkość przy porodzie obejmuje upośledzone łożyskowe dostarczanie składników odżywczych i tlenu do płodu (w 80 do 90% wszystkich przypadków), zmienione metaboliczne adaptacje ciąży i przewlekłe zapalenie.20-23 Postawiono hipotezę, że kilka z tych czynników jest obecnych w ciąży powikłanej rakiem. (Dalsze informacje znajdują się w Rozdziale 3 Dodatku Uzupełniającego.)
Wśród dzieci, które oceniono na 36 miesięcy za pomocą elektrokardiografii i echokardiografii, struktura i funkcja serca były prawidłowe. Obserwacja ta jest zgodna z wcześniejszymi badaniami, w których oceniano czynność serca u płodów, noworodków i starszych dzieci.4,8,24 W naszym badaniu konwencjonalne pomiary funkcji skurczowej i rozkurczowej oraz prędkości Dopplera tkankowego i pomiarów odkształcenia mięśnia sercowego były w normie zasięgu i nie stwierdzono istotnych różnic między grupami. Podanaliza 26 dzieci z ekspozycją na antracykliny podczas ciąży również nie ujawniła istotnych różnic między grupami. W tej podgrupie dzieci nie zaobserwowano oznak wczesnej przebudowy serca, o normalnej grubości ścian i wymiarów komory, a wszystkie pomiary funkcji skurczowej i rozkurczowej mieściły się w normalnych zakresach. Continue reading „Wynik pediatryczny po rozpoznaniu raka sutka w czasie ciąży ad 8”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad

Testy na kwas nukleinowy w osoczu wykonywano dwa razy w tygodniu i prowadzono systematyczną analizę klinicznych, wirusologicznych i immunologicznych cech najwcześniejszego stadium zakażenia HIV-1. Metody
Projekt badania i populacja
RV 217 to prospektywne badanie historii naturalnej przeprowadzone na Uniwersytecie Makerere University Walter Reed Project, Kampala, Uganda; projekt Waltera Reeda, Kericho, Kenia; Mbeya Medical Research Center, Mbeya, Tanzania; oraz Instytut Nauk Medycznych Sił Zbrojnych Instytutu Nauk Medycznych, Bangkok, Tajlandia. Protokół (dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu) został zatwierdzony przez lokalne zespoły ds. Oceny etycznej i Instytut Badawczy Armii Waltera Reeda. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników.
Uczestnicy byli rekrutowani z barów, klubów i innych miejsc związanych z sekwestrem transakcyjnym. Mężczyźni i kobiety, w wieku od 18 do 50 lat, którzy byli szczególnie narażeni na zakażenie HIV-1, zostali zidentyfikowani przy pomocy wywiadu przeprowadzonego przy pomocy komputera z dźwiękiem. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad”

Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 8

Wzrost, szczyt i spadek wiremii w ostrej infekcji określono precyzyjnie i z wysoką częstotliwością wśród obserwowanych przypadków zakażenia HIV-1. Te zmienne były istotnie związane z punktem nastawienia obciążenia wirusem; stowarzyszenie to podkreśliło kluczową rolę najwcześniejszych interakcji między żywicielem a wirusem w określaniu długotrwałego przebiegu choroby. Nasze badanie wykazało, że wartość zadana RNA wirusa obciążenia została ustalona w ciągu 42 dni po wykrywalnej wiremii, była stała w okresie obserwacji i była związana z wczesnym wynikiem klinicznym, mierzonym liczbą komórek T CD4 + 12 miesięcy po zakażeniu i liczba limfocytów T CD4 + poniżej 350 komórek na milimetr sześcienny. Podana tu szczytowa wiremia była wyższa (mediana, log10 6,7, zakres, log10 4,5 do 8,5) niż to, co jest często zgłaszane, 24-28 prawdopodobnie ze względu na częstotliwość oceny. Chociaż szczytowa wiremia była prawie równoważna w Afryce Wschodniej i Tajlandii, to była znacząca różnica 0,8 log10 kopii na mililitr w punkcie ustawienia RNA wirusa ładowania. Odnotowano różnice w wartościach docelowych RNA związanych z wiremią w zależności od płci; ustalone punkty u mężczyzn są zwykle w przybliżeniu trzy razy wyższe od ustalonych punktów u kobiet, które mają infekcje tego samego podtypu wirusa.29 Z powodu wielu zmiennych zakłócających, w tym czynników genetycznych gospodarza, podtypu wirusa, choroby endemicznej i cech ryzyka, wyjaśnienie mechanistyczne ponieważ regionalna zmienność wirusowego punktu nastawy pozostaje niezdefiniowana.
Badanie to wykazało zmiany fenotypu komórkowego przed iw trakcie szczytowej wiremii. Continue reading „Perspektywiczne badanie ostrej infekcji HIV-1 u dorosłych w Afryce Wschodniej i Tajlandii ad 8”

Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad 5

Jednak w grupie otrzymującej alendronian w dawce 20 mg na dobę przez 2 lata, a następnie placebo przez rok, szybkość tworzenia kości nie różniła się istotnie od tej w grupie otrzymującej placebo, wynik wskazujący, że efekt anty-modelowania leku został odwrócony rok po zaprzestaniu leczenia. Takie odwrócenie zostało zasugerowane przez wyniki pierwotnego 3-letniego badania alendronianu, 3, które wykazało większą długość mineralizującej powierzchni w grupie otrzymującej alendronian w dawce 20 mg na dzień przez 2 lata, a następnie placebo na rok, niż w innych grupach alendronowych. Zmniejszenie tworzenia się kości było w całości spowodowane zmniejszeniem obwodu znaczonego tetracykliną, a nie zmniejszeniem odległości między podwójnymi znacznikami tetracyklinowymi – wyrażeniem mineralnej stopy przyjmowania (Tabela 1). Funkcje histomorfometryczne błoniastych osteoklastów
Rycina 2. Ryciny 2. Continue reading „Olbrzymia formacja osteoklastów i długotrwała doustna terapia bisfosfonianami ad 5”

Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 6

Paski I reprezentują 90% przedziały ufności. Po 24 godzinach infuzji LY2112688 u dorosłych z nadwagą lub otyłością wystąpił zależny od dawki wzrost ciśnienia tętniczego po infuzji (ryc. 5). Trzy godziny po rozpoczęciu infuzji, średnie skurczowe ciśnienie krwi było o 4,0 do 8,5 mm Hg większe niż wartości kontrolowane placebo (Figura 5A). Maksymalne wzrosty z wartości placebo obserwowano na ogół po 24 godzinach. Continue reading „Modulacja ciśnienia krwi przez centralne szlaki melanokortynologiczne ad 6”

Perfuzja maszynowa lub chłodzenie w transplantacji nerek u dawców ad 5

U 25 dawców (4,6%) metody konserwacji zostały zmienione z powodu nieprawidłowej anatomii naczyniowej nerki przypisanej perfuzji maszynowej. Anomalii naczyniowych nie zaobserwowano znaczącego wpływu na opóźnioną funkcję przeszczepu. Nieprawidłowa anatomia naczyniowa nie zwiększała znacząco ryzyka niewydolności przeszczepu, a dodanie tego czynnika do modelu Coxa nie miało wpływu na współczynnik ryzyka w przypadku niepowodzenia przeszczepu związanego z perfuzją maszynową w porównaniu z przechowywaniem w chłodzie (patrz Dodatek dodatkowy). 20 innych przyczyn wykluczenia z par nerek (ryc. 1) było następujących: 12 zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły podczas procedury dawcy, 5 przypadków, w których dawca miał jedną nerkę, 2 przypadki, w których zgoda na dawstwo nerki była wycofano tuż przed złożeniem zamówienia, a procedurę obejmującą dawcę po śmierci sercowo-naczyniowej planowaną jako darowizna kategorii Maastricht III, ale zmieniono ją na dawkę z Maastricht kategorii II (śmierć kardiologiczna po nieudanej reanimacji). Continue reading „Perfuzja maszynowa lub chłodzenie w transplantacji nerek u dawców ad 5”

Odkażanie przewodu pokarmowego i Oropharynx u pacjentów z ICU

Selektywne odkażanie przewodu pokarmowego (SDD) i selektywne odkażanie jamy ustnej i gardła (SOD) to środki zapobiegające infekcjom stosowane w leczeniu niektórych pacjentów na intensywnej terapii, ale zgłaszane skutki dla wyników pacjentów są sprzeczne. Metody
Oceniliśmy skuteczność SDD i SOD w badaniu krzyżowym z wykorzystaniem randomizacji klastrów w 13 oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) w Holandii. Pacjenci z oczekiwanym czasem trwania intubacji dłuższym niż 48 godzin lub oczekiwanym pobytem na OIOM trwającym dłużej niż 72 godziny kwalifikowali się. W każdym OIOM zastosowano trzy schematy leczenia (SDD, SOD i standard opieki) w losowej kolejności w ciągu 6 miesięcy. Śmiertelność w dniu 28 była głównym punktem końcowym. Continue reading „Odkażanie przewodu pokarmowego i Oropharynx u pacjentów z ICU”

urologia kielce jagiellońska 13 czesc 4

Charakterystyka dopasowanych kohort do chemioterapii i przeszczepów. Tabela pokazuje zmienne związane z niepowodzeniem leczenia w niedopasowanych grupach dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną w drugiej remisji, które otrzymały chemioterapię lub przeszczepy szpiku kostnego. Spośród 540 pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię, zwiększone ryzyko niepowodzenia leczenia było związane z liczbą leukocytów> 100 000 na milimetr sześcienny w momencie rozpoznania i pierwszą remisją, która trwała <36 miesięcy. Spośród 376 dzieci, które otrzymały przeszczep szpiku, zwiększone ryzyko niepowodzenia leczenia było związane z wiekiem> 10 lat, obecnością fenotypu komórek T i pierwszą remisją trwającą . 36 miesięcy. Continue reading „urologia kielce jagiellońska 13 czesc 4”